氯霉素合成研究进展.doc

1、 宜 宾 学 院 化学与化工学院 指导老师 课程 题目 氯霉素合成研究进展 年级 姓名 专业 制药工程 学号 090706022 氯霉素合成研究进展摘要：氯霉素为广谱抑菌剂，能进入细菌细胞内，作用于细菌核糖核蛋白体的50S亚基，而阻挠蛋白质的合成，从而抑制细菌生长。通过溴化、Delepine反应、乙酰化、羟甲基化、Meerwein-Ponndorf-Verley羰基还原、水解、拆分、二氯乙酰化等反应最终合成得到。在医学方面的应用及注意事项。 关键字: 50S亚基，合成，应用，注意事项。 目录一 摘要二 引言三 氯霉素的特点 3.1 结构 3.2性状 3.3药力性能 3.4理化作用四 氯霉素的合

2、成 4.1对硝基苯乙酮法 4.2苯乙烯法 4.3肉桂醇法五 氯霉素在医药方面的运用 5.1作用机制 5.2药代动力学 5.3 药物相互作用 5.3临床运用 5.4用法用量 5.5不良反应六 氯霉素的安全使用七 结论八 参考文献 氯霉素的简介氯霉素（chloramphenicol，chloromycetin）是由委内瑞拉链霉菌产生的抗生素。 化学中文名称：D-苏式-(-)-N-(羟基甲基)-羟基-对硝基苯乙基-2,2-二氯乙酰胺化学英文名称：2,2-Dichloro-N-2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-(4-nitrophenyl)ethylacetamide1 氯霉

3、素的化学结构含有对硝基苯基、丙二醇与二氯乙酰胺三个部分，分子中还含有氯。其抗菌活性主要与丙二醇有关，分子式：C11H12Cl2N2O5 ，分子量:323.13 氯霉素的结构 性状白色针状或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末；味苦。在甲醇、乙醇、丙酮、丙二醇中易溶。在干燥时稳定，在弱酸性和中性溶液中较安定，煮沸也不见分解，遇碱类易失效。 药理性能为广谱抑菌剂。通过脂溶性可弥散进入细菌细胞内，主要作用于细菌70s核糖体的50s亚基，抑制转肽 酶，使肽链的增长受阻，抑制了肽链的形成，从而阻止蛋白质的合成。高浓度时或对本品高度敏感的细菌也呈杀菌作用。 氯霉素一般对革兰氏阴性菌作用较革兰氏阳性菌强

4、。敏感菌有肠杆菌科细菌（如大肠杆菌、产气肠杆菌、克雷伯氏菌、沙门氏菌等）及炭疽杆菌、肺炎球菌、链球菌、李斯特氏菌、葡萄球菌等。衣原体、钩端螺旋体、立克次体也对本品敏感。本品对厌氧菌如破伤风梭菌、产气荚膜杆菌、放线菌及乳酸杆菌、梭杆菌等也有相当作用。但对绿脓杆菌、结核杆菌、病毒、真菌等均无效。 细菌对氯霉素有发展缓慢的耐药性，主要产生乙酰转移酶。通过质粒传递而获得。某些细菌的一些菌株（绿脓杆菌、变形杆菌、克雷伯菌等）也因改变了细菌胞壁通透性,使氯霉素不能进入菌体而耐药。理化作用氯霉素类抗生素可作用于细菌核糖核蛋白体的50S亚基，而阻挠蛋白质的合成，属抑菌性广谱抗生素。细菌细胞的70S核糖体是合成

5、蛋白质的主要细胞成分，它包括50S和30S两个亚基。氯霉素通过可逆地与 50S亚基结合,阻断转肽酰酶的作用，干扰带有氨基酸的胺基酰-tRNA终端与50S亚基结合，从而使新肽链的形成受阻，抑制蛋白质合成。由于氯霉素还可与人体线粒体的70S结合,因而也可抑制人体线粒体的蛋白合成，对人体产生毒性。因为氯霉素对70S核糖体的结合是可逆的，故被认为是抑菌性抗生素，但在高药物浓度时对某些细菌亦可产生杀菌作用，对流感杆菌甚至在较低浓度时即可产生杀菌作用。 氯霉素对革兰阳性、阴性细菌均有抑制作用，且对后者的作用较强。其中对伤寒杆菌、流感杆菌、副流感杆菌和百日咳杆菌的作用比其他抗生素强，对立克次体感染如斑疹伤寒

6、也有效，但对革兰阳性球菌的作用不及青霉素和四环素。抗菌作用机制是与核蛋白体50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶，从而抑制蛋白质合成。各种细菌都能对氯霉素发生耐药性，其中以大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌等较为多见，伤寒杆菌及葡萄球菌较少见。细菌对氯霉素产生耐药性比较慢，可能是通过基因的逐步突变而产生的，但可自动消失。细菌也可以通过R因子的转移而获得耐药性，获得R因子的细菌能产生氯霉素乙酰转移酶 ，使氯霉素灭活。 化学合成法 一 对硝基苯乙酮法 氯霉素化学名为D-苏式-（-）-N-（羟基甲基）-羟基-对硝基苯乙基-2,2-二氯乙酰胺，合成以对硝基苯乙酮为原料，溴化生成对硝基-溴代苯乙酮，与环六亚甲基四胺

7、成盐后，以盐酸水解得对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐，用醋酐乙酰化，再与甲醛缩合，羟甲基化得对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙酮，以异丙醇铝还原得（）苏阿糖型-1-对硝基苯基-2-乙酰氨基丙二醇，盐酸水解脱去乙酰基，以碱中和得（）苏阿糖型-1-对硝基苯基-2-氨基丙二醇（氨基物），用诱导结晶法进行拆分，得D（-）-苏阿糖型氨基物，最后进行二氯乙酰化即得。合成路线如下：二 苯乙烯法三 肉桂醇法作用机制氯霉素自肠道上部吸收，一次口服1.0g后2小时左右血中药物浓度可达到峰值（约1013mg/L）。血浆 t1/2平均为2.5小时，68小时后仍然维持有效血药浓度。氯霉素广泛分布于各组织和体液中，脑脊液中的浓度较其他抗

8、生素为高。氯霉素的溶解和吸收均与制剂的颗粒大小及晶型有关。肌内注射吸收较慢，血浓度较低，仅为口服同剂量的50%70%，但维持时间较长。注射用氯霉素为琥珀酸钠盐，水中溶解度大，在组织内水解产生氯霉素。氯霉素在体内代谢大部分是与葡萄糖醛酸相结合，其原形药及代谢物迅速经尿排出，口服量5%15%的有效原形药经肾小球过滤而排入尿中，并能达到有效抗菌浓度，可用于治疗泌尿系统感染。肾功能不良者使用时应减量。 药代动力学 本品静脉给药后广泛分布于全身组织和体液，在肝、肾组织中浓度较高，其余依次为肺、脾、心肌、肠和脑组织。可透过血-脑脊液屏障进入脑脊液中，脑膜无炎症时，脑脊液药物浓度为血药浓度的21%50%，脑

9、膜有炎症时，可达血药浓度的45%89%，新生儿及婴儿患者可达50%99%。也可透过胎盘屏障进入胎儿循环，胎儿血药浓度可达母体血药浓度的30%80%。还可透过血眼屏障进入房水、玻璃体液，并可达治疗浓度。尚可分泌至乳汁、唾液、腹水、胸水以及滑膜液中。表观分布容积（Vd）为0.61L/kg。蛋白结合率约为50%60%。血消除半衰期（t1/2b）成人为1.53.5小时，肾功能损害者为34小时，严重肝功能损害者血消除半衰期（t1/2b）延长（4.611.6小时），出生2周内新生儿血消除半衰期（t1/2b）为24小时，24周者为12小时，大于1月的婴幼儿为4小时。在肝内游离药物的90%与葡萄糖醛酸结合为无

10、活性的氯霉素单葡萄糖醛酸酯。在24小时内5%10%以原形由肾小球滤过排泄,80%以无活性的代谢产物由肾小管分泌排泄。透析对本品的清除无明显响。药物相互作用配伍注意：本注射剂，遇强碱性及强酸性溶液，易被破坏失效。 （1）大环内酯类和林可霉素类抗生素的抗菌作用机理与氯霉素相似，可替代或阻止氯霉素与细菌核糖体的50s亚基相结合，故两者同用可发生拮抗而不宜联合应用。（2）氯霉素是抑制细菌蛋白质合成的抑菌剂，对青霉素类杀菌剂的杀菌效果有干扰作用。应避免两类药物同用。（3）氯霉素能拮抗维生素B6,使机体对B6的需要量增加，亦能拮抗维生素B12的造血作用。（4）氯霉素对肝脏微粒体的药物代谢酶有抑制作用，能影

11、响其他药物的药效，如显著延长动物的戊巴比妥钠麻醉时间等。（5）本品与某些抑制骨髓的药物如秋水仙碱、保泰松和青霉胺等同用，可增加毒性。临床应用 1伤寒和其他沙门菌属感染：为敏感菌株所致伤寒、副伤寒的选用药物，由沙门菌属感染的胃肠炎一般不宜应用本品，如病情严重，有合并败血症可能时仍可选用。2耐氨苄西林的B型流感嗜血杆菌脑膜炎或对青霉素过敏患者的肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌脑膜炎、敏感的革兰阴性杆菌脑膜炎，本品可作为选用药物之一。 3脑脓肿，尤其耳源性，常为需氧菌和厌氧菌混合感染。4严重厌氧菌感染，如脆弱拟杆菌所致感染，尤其适用于病变累及中枢神经系统者，可与氨基糖苷类抗生素联合应用治疗腹腔感染和盆腔感染

12、，以控制同时存在的需氧和厌氧菌感染。 5无其他低毒性抗菌药可替代时治疗敏感细菌所致的各种严重感染，如由流感嗜血杆菌、沙门菌属及其他革兰阴性杆菌所致败血症及肺部感染等，常与氨基糖苷类联合。 6立克次体感染，可用于Q热、落矶山斑点热地方性疹伤寒等的治疗。口服吸收良好（75%90%）。口服15mg/kg后23小时血药达峰，为1020g/ml。静脉滴注同量药物的血药峰浓度略高于上值。Vd为0.92L/kg，蛋白结合率约为50%，t1/2约为3小时。新生儿的t1/2显著高于成人，2周龄以下者t1/2约为24小时，24周龄者约为12小时。本品在体内分布良好，可进入胸水、腹水、滑膜液和玻璃体内，脑组织中药物

13、浓度可高于血清浓度几倍，但脑脊液药物浓度只为血清浓度的1/2。可透过胎盘，并进入乳汁。在胆汁中含量较低。正常肝功能者，有90%药物在肝内与葡萄糖醛酸结合失活，2%药物脱乙酰基和脱氯，另有8%在尿中原形排泄。主要用于伤寒、副伤寒和其他沙门菌、脆弱拟杆菌感染。与氨苄西林合用于流感嗜血杆菌性脑膜炎。由脑膜炎球菌或肺炎链球菌引起的脑膜炎，在病人不宜用青霉素时，外用治疗沙眼或化脓菌感染。用法用量稀释后静脉滴注。成人一日23g，分2次给予；小儿按体重一日2550mg/kg，分34次给予；新生儿一日不超过25mg/kg,分4次给予。不良反应主要不良反应是抑制骨髓造血机能。症状有二：一为可逆的各类血细胞减少，

14、其中粒细胞首先下降，这一反应与剂量和疗程有关。一旦发现，应及时停药，可以恢复；二是不可逆的再生障碍性贫血，虽然少见，但死亡率高。此反应属于变态反应与剂量疗程无直接关系。可能与氯霉素抑制骨髓造血细胞内线粒体中的与细菌相同的70S核蛋白体有关。为了防止造血系统的毒性反应，应避免滥用，应用时应勤查血象，氯霉素也可产生胃肠道反应和二重感染。此外，少数患者可出现皮疹及血管神经性水肿等过敏反应，但都比较轻微。新生儿与早产儿剂量过大可发生循环衰竭（灰婴综合征），这是由于他们的肝发育不全，排泄能力差，使氯霉素的代谢、解毒过程受限制，导致药物在体内蓄积。因此，早产儿及出生两周以下新生儿应避免用。注意事项1 由于

15、可能发生不可逆性骨髓抑制，本品应避免重复疗程使用。2肝、肾功能损害患者宜避免使用本品，如必须使用时须减量应用， 有条件时进行血药浓度监测，使其峰浓度在25mg/L以下，谷浓度在5mg/L以下。如血药浓度超过此范围，可增加引起骨髓抑制的危险。3在治疗过程中应定期检查周围血象，长程治疗者尚须查网织细胞计数，必要时作骨髓检查，以便及时发现与剂量有关的可逆性骨髓抑制，但全血象检查不能预测通常在治疗完成后发生的再生障碍性贫血。4对诊断的干扰：采用硫酸铜法测定尿糖时，应用氯霉素患者可产生假阳性反应。孕妇及哺乳期妇女用药由于氯霉素可透过胎盘屏障，对早产儿和足月产新生儿均可能引起毒性反应，发生“灰婴综合征”，

16、因此在妊娠期，尤其是妊娠末期或分娩期不宜应用本品。本品自乳汁分泌，有引致哺乳婴儿发生不良反应的可能，包括严重的骨髓抑制反应，因此本品不宜用于哺乳期妇女，必须应用时应暂停哺乳。儿童用药 新生儿由于肝脏酶系统未发育成熟，肾脏排泄功能又差，药物自肾排泄较成人缓慢，故氯霉素应用于新生儿易导致血药浓度过高而发生毒性反应（灰婴综合征），故新生儿不宜应用本品，有指征必须应用本品时，如有条件应在监测血药浓度条件下使用。老年患者用药老年患者组织器官大多退化，功能减退，自身免疫功能亦降低，氯霉素可致严重不良反应，故老年患者应慎用。 分析与结论氯霉素的合成研究进展 氯霉素为广谱杀菌药物，能有效进入细菌细胞内，阻断蛋白质合成，杀死细菌，现在的工业也可通过多种方法合成得到药物，主要有苯乙烯法，肉桂醇法，和对硝基苯乙酮法等，但在长期使用易产生耐药性，所以要安全使用。 参考文献1 牛长群 . 药学学报，1997,32（3）：207.2 薛文鹏 . 中国抗生素杂志，1993,18（1）：42.3 郭慧元 . 中国医药工业杂志，1994,25（10）：465.4 张贞发，周伟澄 . 中国医药工业杂志，2003,34（1）：365 孟国庆，金洁，刘俊 . 中国新药杂志，2002,11（5）：3786 陈新，王颖 . 中国药科大学学报，1992,23（1）：43