第十五章 药品质量标准的制定.doc

1、第十五章 第8页 共8页第十五章 药品质量标准的制定第一节 概述药品：是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能，并规定有适应症、用法和用量的特殊商品。一、制定药品质量标准的目的意义保证用药的安全、合理、有效，促进药品质量的提高，是政府管理药品的依据，同时有利于促进药品的国际交流和推进进出口贸易的发展。二、药品质量标准的分类药品质量标准：是国家为保证药品质量所订的具有法律约束力的技术法规，是药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据。(一) 国家药品标准1、中华人民共和国药典 ChP由卫生部药典委员会编撰，经国务院同意由卫生部颁布执行。2、中华人民共和国卫生部药

2、品标准由卫生部药典委员会编撰，及颁布执行。(二) 临床研究用药品标准（新药）在新药临床试验阶段，有新药研制单位制定，并经国家药品监督管理部门批准的一个临时性质量标准，该标准仅在临床试验期间有效，并仅供研制单位和临床试验单位使用。(三) 暂行或试行药品标准（新药）暂行标准(试生产) 试行标准(正式生产初期) (四) 企业标准非法定标准标准规格高于法定标准三、制订药品质量标准的原则四、研究和制定药品质量标准的基础1.文献资料的查阅及整理2.对有关研究资料的了解五、药品质量标准制定工作的长期性1.质量标准将伴随产品终身。2.一个药品的质量标准仅在某一历史阶段有效，而不是固定不变。 第二节 药品质量标

3、准的内容名称【性状】【鉴别】【检查】【含量测定】【类别】【贮藏】【制剂】例： 乙酰唑胺Yixian ZuoanAcetazolamide C4H6N4O3S2 222.25本品为N-(5-氨黄酰基-1,3,4-噻二唑-2基）。按干燥品计算，行C4H6N4O3S2应为98.0%102.0%。【性状】本品为白色针状结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦。本品在沸水中略溶，再水或乙醇中极微溶解，在三氯甲烷或乙醚中几乎不溶，在氨溶液中易溶。【鉴别】（1）（2）（3）【检查】【含量测定】【类别】碳酸酐酶抑制药【贮藏】遮光、密封保存【制剂】乙酰唑氨片一、名称1. 包括中文名、汉语拼音名和英文名三种。英文名尽量采用

4、WHO编订的国际非专有药名命名的原则来确定。2. 药品的名称应明确、简短、科学。避免采用可能给患者以暗示有关药理学、治疗学或病理学的药品名称。 3. 对沿用已久的药名，一般不轻易变动，如必须变动，应将原有名作为副名过渡，以免造成混乱。 二、性状1、外观、嗅味（1）色泽 （2）聚集状态 （3）嗅味 （4）晶型2、溶解度药物的化学结构与溶剂的特性对溶解度具有很重要的关系。允许有一定的差异，无法定意义外观、嗅味溶解度3、物理常数检定药品质量的重要指标。包括：熔点、馏程、相对密度、凝点、黏度、比旋度、折光率、和吸收系数等。法定标准，测定法均收载于药典“附录”中。三、鉴别化学法UV IR TLC HPL

5、C GC 生物法1、鉴别法选取原则专属性灵敏性 选用药典法（2-4个） 化学法仪器法相结合，便于推广。2、效能指标：准确度、精密度、专属性、检测限、定量限、线性及范围、耐用性四、检查1、检查内容有效性：以临床疗效评价均一性：溶出度、装量差异、含量均匀度、生物利用度等安全性：异常毒性、降压物质、热源及内毒素、无菌等纯度检查：杂质检查2、基本要求检查方法评价的效能指标准确度精密度专属性检测限定量限线性范围耐用性定量限度五、含量测定1、常用的法定方法及其特点含量测定方法：容量分析法；重量分析法；光谱法；色谱法2、含量测定方法选用原则原料药：首选容量分析法制剂：首选色谱法酶类药品：首选酶分析法抗生素：

6、首选HPLC法及微生物法 放射才性药品：首选放射性测定法 生理活性强的药品：首选生物检定法 以上均不适合：考虑使用计算分光光度法 一类新药：选用2种原理不同方法进行对照测定3、对实验室等内容的要求实验室应符合GLP要求； 所用仪器均应按法定标准校对； 所用试剂应符合有关规定； 色谱法应进行色谱系统适用性试验 试验操作者应有良好的专业素质.4、分析法的认证(1) 容量分析精密度： RSD0.2%准确度： 以回收率表示. 回收率一般99.7% 100.3%（n=5）(2) 紫外分光光度法精密度：RSD2.0%准确度：制剂按处方比例配置的辅料中加入高、中、低不同浓度的对照品,回收率在98-102%（

7、 n=9）线性关系：对照品系列溶液 A = ax + b (r0.999)， b应接近零.灵敏度：本法实际的最低检测浓度表示。(3) 高效液相色谱法精密度： RSD2.0%准确度：回收率在98%102%范围内线性关系：A = ax + b (r0.999)灵敏度：以S/N=3时检测限表示 专属性：考察除主药之外的辅料、有关物质、降解产物的干扰。5、限度的确定综合考虑(1) 根据不同的剂型 例VB1原料：用于口服98.5%；用于注射99.0%制剂：片剂 标示量 90.0%-110.0% 注射剂 标示量 93.0%-107.0%(2) 根据生产的实际水平如：积雪草中各种苷类成分，提取时不易分离和提

8、纯，故其原料药以积雪草总苷计，含量应不少于60.0%。如：盐酸罂粟碱的提取方法成熟稳定，含量标准订为不少于99.0%，注射液应为标示量的95.0%105.0%。(3) 根据主药含量的多少主药含量较大： 95.0% 105.0% 主药含量居中： 93.0% 107.0% 主药含量小： 90.0%110.0%（4）根据所选方法容量分析法 99.0101.0% UV法 97.0103.0%HPLC 96.0104.0% 氧瓶燃烧法 93.0107.0%第三节 药品质量标准起草说明一、起草说明的编写细则(一) 新增原料药质量标准的起草说明1、概况临床用途投产历史 工艺改革和重大科研成果 国外药典收载情

9、况2、生产工艺若有其他不同工艺路线的应列出并指明厂家3、质量标准制定的意见或理由按标准内容依次说明检验结果与数据4、与国外药典标准进行对比 对本标准的水平进行评价5、列出起草单位和复核单位对本标准的意见6、列出主要参考文献。 (二) 新增制剂质量标准的起草说明还应包括1、处方2、制法3、标准制订的意见或理由应有对制剂的稳定性考察材料并提出有效期建议的说明。(三) 原版药典已收载品种的修订说明对修订部分，应分别说明并列出具体数据；对不修订部分要写出综合材料料说明不修订的理由重酒石酸去甲肾上腺素注射液质量标准和起草说明一、概况 1、去甲肾上腺素具邻苯二酚结构, 易氧化变质，配注射液时，常加入抗氧剂

10、焦亚硫酸钠和稳定剂EDTA-2Na。2、研究结果表明：去甲肾上腺素在亚硫酸根的存在下，会形成无生理活性、无光学活性的去甲肾上腺素磺酸，且磺酸化合物的含量随贮藏期的延长而增高。3、注射液在贮藏过程中还易发生消旋化反应而降低活性，通CO2和N2：氧化和消旋作用。二、生产工艺儿茶酚在POCl3存在下与氯乙酸缩合得氯乙酰儿茶酚，与氨水进行胺化反应 生成去甲肾上腺素酮，与盐酸成盐后，用钯碳进行催化氢化，生成盐酸去甲肾上腺素，加氨水使之游离后得消旋体，再用酒石酸拆分得本品。 三、质量标准的制定本品为重酒石酸去甲肾上腺素加氯化钠适量使成等渗的灭菌水溶液。含重酒石酸去甲肾上腺素（C8H11NO3C4H6O6H

11、2O）应为标示量的90.0115.0%。本品中可加适宜的稳定剂。【鉴别】本品为无色或几乎无色的澄明液体；遇光和空气易变质（1）取本品1ml，加三氯化铁试液1滴，即显翠绿色。 肾上腺素与去甲肾上腺素的共有反应，而异丙肾上腺素遇三氯化铁显深绿色。（2）取本品加酒石酸氢钾的饱和溶液10ml，加碘试液1ml，放置5分钟，加硫代硫酸钠试液2ml，溶液为无色或仅显微红色或淡紫色。与肾上腺素或异丙肾上腺素的区别：肾上腺素可继续变为棕色多聚体异丙肾上腺素变为红色【检查】pH应为2.54.5（附录I B） 由于工艺规定用稍过量的重酒石酸与去甲肾上腺素成盐。【含量测定】HPLC法 内标法加校正因子 去甲肾上腺素与

12、十二烷基磺酸钠形成离子对，可不受去甲肾上腺素磺酸的干扰，只是不能分离样品中的右旋体。可采用的含量测定方法(1) 碘量法 JP（10） 原理 邻苯二酚结构易被氧化 缺点 磺酸化合物亦可被碘氧化(2) 亚铁比色法 前苏联药典（10） 原理 邻苯二酚与亚铁离子生成有色配位化合物缺点 磺酸化合物有邻苯二酚结构(3) UV法 BP（1980） 原理 本品max = 279nm 缺点 磺酸化合物max = 280nm(4) 旋光度测定法 ChP（1985年版）原理 本品可被醋酐定量乙酰化（本品比旋度-1012三乙酰化物的比旋度-80优点 去甲肾上腺素的分解产物及去甲肾上腺素磺酸不被氯仿提取，能真实反映本品中所含的生理活性成分的量缺点 操作繁琐、费时 【类别】同重酒石酸去甲肾上腺素【剂量】静脉滴注药 临用前稀释，每分钟滴入 410g，根据病情调整用量。【注意】静脉滴注量严防药液外漏。严重动脉硬化者禁用。【规格】（1）1ml：2mg （2）2ml：10mg【贮藏】遮光，密闭，在阴凉处保存。 8