化疗后心脏毒性标志物研究进展.doc

1、抗癌药物心脏毒性损伤标志物研究进展 罗 霞 程黎明*华中科技大学同济医学院附属同济医院检验科，武汉 430030作者简介：罗霞，女，1988年生，硕士，联系电话：13237124862，邮箱：luoxiaha*通讯作者：程黎明，女，1975年生，教授，chengliming2002肿瘤治疗过程中，各类抗癌药物及放疗可以引起心脏毒性并发症，影响患者预后或导致死亡。蒽环类药物（包括阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素及柔红霉素等）广泛应用于实体肿瘤及血液系统（如白血病、乳腺癌和淋巴瘤等）的治疗，是引起心脏毒性损伤最常见化疗药物，临床数据显示其可引起进展性、不可逆性心脏毒性损害。心脏毒性可表现为心悸、心电图

2、异常、左心室射血分数（Left ventricular ejection fraction，LVEF）下降，严重者甚至出现心力衰竭（Cardiac heart failure，CHF），大多数CHF发生在蒽环类药物治疗后1年内，但也有少数在化疗结束数年后出现1。美国心脏病学会/协会（AHA/ACC）指出使用蒽环类药物治疗的患儿即使暂时无任何临床症状，也属于远期心力衰竭高危人群2。由抗癌治疗导致的心脏毒性损伤占肿瘤死亡病因的30%50%，包括急性或亚急性心脏毒性、慢性心脏毒性和迟发型心脏毒性等。心电图和心肌酶谱为目前临床常规检测项目，但缺乏特异性。LVEF是筛查心脏毒性的常用指标，然而，LVEF

3、对于亚临床型心脏毒性十分不敏感，常低估心脏损伤程度，不能用于早期心脏毒性检测。近15年来，生物标志物因操作简便、省时、花费低而备受关注，它不仅能早期检测心脏毒性损伤还能用于预测心功能障碍，尽早干预从而减少心脏事件的发生。本文旨在对近年来出现的具有一定临床价值的生物标志物进行综述。关键词：抗癌药物 心脏毒性 标志物 左心室射血分数 1、 抗肿瘤治疗相关的心脏毒性损伤化疗、放疗及靶向药物治疗等都是常见而有效的抗癌方式，许多恶性肿瘤患者的生存及预后因此得到明显改善。然而部分患者不得不承受抗癌治疗引起的心血管副作用，如心律失常、心肌缺血、高血压、急性心力衰竭和迟发性心室功能障碍等。2011年，欧洲心脏

4、病学会（the European Society of Cardiology，ESC）正式提出抗癌治疗相关心血管副作用（Cardiovascular side effects of cancer therapies）这一概念，并于2016年发布了抗癌药物心脏毒性管理指南3。2013版蒽环类药物心脏毒性防治指南也对抗肿瘤药物心脏毒性的概念进行了明确的定义，指出其具有以下一项或多项特征：（1）左心室射血分数降低的心肌病，整体功能降低或室间隔运动显著下降；（2）充血性心衰相关症状；（3）充血性心衰相关体征，如第3心音奔马律、心动过速等；（4）LVEF较基线值降低至少5至绝对值55，伴有充血性心衰症状

5、或体征；或LVEF降低至少10至绝对值10%或LVEF100pg/ml的患者发生心衰的风险显著增加12。Kittiwarawut等报道脑钠肽能够早期预测阿霉素诱导的心功能失常。乳腺癌患者阿霉素化疗3周后心脏毒性组血清NT-proBNP显著升高，其水平与左室短轴缩短率（FS）、左室舒张末径（LVEDD）、左室收缩末径（LVESD）密切相关（p45 pg/mL能够预测化疗4个周期后无症状患者的左心室射血分数下降，其灵敏度为100%，特异度为67%13。另有研究者发现，柔红霉素（DNR）化疗后心衰及亚临床型心衰患者血浆BNP升高，而正常者BNP无明显变化。进一步表明BNP可以作为预测化疗药物诱导心脏

6、毒性损伤的早期敏感标志物14。此外，Romano等报道NT-proBNP持续升高者左室受损程度比NT-proBNP正常或一过性升高者更明显，且NT-proBNP变化水平能很好的预测左心室受损情况（随访3个月AUC=0.81, 95% CI=0.700.90；随访6个月AUC=0.75, 95%CI=0.620.83；随访12个月AUC=0.77, 95%CI=0.660.86）15。值得注意的是，BNP和NT-proBNP在预测心脏毒性损伤方面的临床应用价值尚存在争议。Onitilo等报道在接受曲妥珠单抗治疗的乳腺癌人群中，BNP水平并未表现出与心脏毒性的相关性16。Dodos等对蒽环类药物治

7、疗后多种肿瘤混杂人群进行NT- proBNP检测，并未发现显著变化，指出NT- proBNP不能替代超声心动图监测蒽环类药物诱导的心脏毒性17。Bonnie等人也宣称并未发现NT- proBNP在预测心脏毒性损伤方面的临床价值18。上述具有差异性的结果可能与化疗药物种类及使用剂量、标本采集时间、研究人群及肿瘤类别等因素有关。2.3. 心型脂肪酸结合蛋白 心型脂肪酸结合蛋白（heart-type fatty acid-binding protein，H-FABP）是一种稳定的低分子蛋白质（14-15kDa），主要存在于心肌细胞的胞浆中，H-FABP可与长链脂肪酸结合，在脂肪酸的代谢过程中发挥重要

8、作用，为心肌收缩提供能量。H-FABP在心肌损伤时迅速释放进入血液循环，2-3h明显升高，并在18-30h内恢复到正常值。H-FABP在急性心肌梗死诊断和急性冠状动脉综合征风险分层及预后判断等方面得到充分的研究，被认为是一种十分有发展前景的心肌损伤早期标志物。此外，慢性心力衰竭人群中H-FABP水平升高与持续的心肌损伤密切相关。H-FABP在抗癌治疗诱导的心脏毒性评估方面也取得了一些进展。ElGhandour等对40例非霍奇金淋巴瘤化疗患者的研究发现，第一个疗程有10例患者H-FABP升高，其中8例患者在六个疗程结束后LVEF显著降低（50%），H-FABP水平与LVEF（R= - 0.836

9、）及BNP（R = - 0.892）存在显著相关性，提示H-FABP可以作为一种预测由阿霉素诱导的心脏损伤的可靠早期标志物19。但有研究者指出，H-FABP并不能预测接受5-氟尿嘧啶治疗的患者心脏毒性损伤的风险20，H-FABP的应用还需要更多的临床研究数据。2.4. 糖原磷酸化酶同工酶脑型 糖原磷酸化酶同工酶脑型（Glycogen phosphorylase isoenzyme BB, GPBB）是糖原磷酸化酶的一种亚型，主要分布于心脏和大脑，在心肌细胞中可分解糖原，为心肌提供能量。心肌缺血时，GPBB从肌质网释放到细胞质中，然后通过损伤的细胞膜进入血液循环。GPBB在心肌损伤后2-4h释放

10、到血液，24-36h内恢复正常。GPBB在急性冠状动脉综合征中被认为是由急性心肌缺血引起的心脏损伤的早期标志物。然而由抗癌治疗引起的心脏损伤通常是非缺血性的，因此很难解释这种情况下GPBB从心肌细胞释放入血的机制。Horacek等检测了24例急性白血病化疗后GPBB水平后发现，蒽环类药物治疗一个疗程后29.2%患者GPBB升高，化疗结束6个月后又有33.3%的人群GPBB升高，并且GPBB升高与左室舒张功能不全呈现一定相关性21。此外，Horacek还将GPBB与其他标志物（H-FABP、cTnT、cTnI、CK-MB和Mb）进行比较后发现GPBB检测心脏毒性损伤灵敏度最高，有可能优于肌钙蛋白

11、22。虽然化疗后GPBB升高提示存在亚临床型心脏毒性，但GPBB升高能否预测未来心脏疾病的发生目前尚缺乏可靠的前瞻性随访研究。2.5. 髓过氧化物酶 髓过氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO）是炎症或氧化应激状态下主要由中性粒细胞分泌的一种酶，是预测急性冠状动脉综合征的炎症标志物，对急性冠状动脉综合征预后判断也具有重要价值，MPO升高常预示患者结局较差。同时，MPO能够增加BNP等标志物的特异性，是一种较有前途的新兴心脏损伤标志物。近年来有一些文献报道MPO可用于抗癌治疗后心脏损伤风险的评估。Bonnie等对78例接受阿霉素和曲妥珠单抗治疗的乳腺癌患者进行了一组包括MPO在内的标志

12、物检测（TnI、CRP、NT-proBNP、生长分化因子-15、胎盘生长因子、MPO、sFlt-1、gal-3），发现化疗后MPO水平变化对心脏毒性损伤有重要的预测作用。当患者MPO发生显著改变时（MPO= 422.6 pmol/L），其15个月后发生心脏毒性损伤的可能性为34.2%；如同时伴随cTnI水平增高，发生心脏毒性损伤的可能性达到46.5%。TnI和MPO在预测化疗后心脏毒性损伤风险方面具有加性效应，二者联合检测能提高心脏毒性损伤风险评估的准确性18。2.6 其他总抗氧化状态（TAOS）为血液中所有抗氧化剂总和，理论上可用于蒽环类药物治疗情况及并发症的监测。有报道发现急性白血病儿童化

13、疗后血浆BNP升高，血清TAOS降低而无cTnI的改变，提示BNP和TAOS有可能作为预测蒽环类药物引起心脏损伤的敏感指标23。微小RNA（miRNA）是体内表达丰富的微小非编码RNA分子（约22个核苷酸），与靶mRNA 3端非翻译区进行特异性碱基配对，主要调控基因转录后水平，参与细胞增殖、分化、代谢、凋亡等一系列生命过程。随着医学领域检测技术的不断进步如二代测序的广泛应用，越来越多的miRNA已被人类发掘。miRNA是一种重要的生物学标志物，在疾病的诊断、预后评估、药物安全评估方面具有重要价值。miRNA能够参与调节各种心脏疾病的病理生理过程，最近也发现了一系列与抗癌治疗诱导的心脏毒性相关的

14、miRNA。体外实验显示，阿霉素治疗后的大鼠心肌细胞内miR-146a表达上调，ErbB2和ErbB4信号分子受抑制，可诱导细胞凋亡致充血性心力衰竭24。Gustav等也发现蒽环类药物治疗后，心肌细胞内miR-34a、miR-34b、miR-187、miR-199a、miR-199b、miR-146a、miR-15b、miR-130a、miR-214和miR-424等表达发生改变25。临床研究发现，贝伐单抗诱导心脏毒性的结直肠癌患者体内miR-1254 和miR-579显著升高26。miRNA作为一种新型标志物，在检测心脏毒性损伤方面其灵敏度和特异性可能不亚于肌钙蛋白，有望成为心脏损伤尤其是抗

15、癌治疗引起心脏毒性损伤的诊断标志物。3.小结抗癌药物引起的心脏毒性损伤受到广泛关注，心脏标志物在发现心脏毒性损伤方面具有重要优势，可在LVEF出现明显降低之前早期预测心脏损伤，从而降低心脏事件发生的风险。2016年欧洲心脏病学会（ESC）发布的癌症治疗与心血管毒性的意见书建议采用心肌肌钙蛋白（包括高敏心肌肌钙蛋白）和钠尿肽（BNP或NT-proBNP）等标志物来筛查和检测抗癌相关的心脏毒性损伤。其他生物标志物用于抗癌治疗相关的心脏毒性损伤检测尚缺乏长期随访依据，且部分标志物因检测方法存在不足尚未广泛应用于临床，但仍然十分具有发展前景。参考文献1 Cardinale D, Colombo A,

16、Bacchiani G, et al. Early detection of anthracycline cardiotoxicity and improvement with heart failure therapyJ. Circulation,2015;131(22):1981-1988. 2 Hunt SA, Abraham WT, Chin MH, et al. ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the Adult: a report o

17、f the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure): developed in collaboration with the American College of Chest Physicians and the International Socie

18、ty for Heart and Lung Transplantation: endorsed by the Heart Rhythm SocietyJ. Circulation, 2005,112(12):e154-235. 3 Zamorano JL, Lancellotti P, Rodriguez Munoz D, et al. 2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Pra

19、ctice Guidelines: The Task Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC) J. European heart journal,2016;37(36):2768-2801. 4 中国临床肿瘤学会. 蒽环类药物心脏毒性防治指南（2013年版）J. 临床肿瘤学杂志,2013,18(10):925-934. 5 Tian S, Hirshfield KM, Jabbour SK, et al. Serum biomarker

20、s for the detection of cardiac toxicity after chemotherapy and radiation therapy in breast cancer patientsJ. Frontiers in oncology,2014,4:277. 6 Cardinale D, Sandri MT, Colombo A, et al. Prognostic value of troponin I in cardiac risk stratification of cancer patients undergoing high-dose chemotherap

21、yJ. Circulation,2004,109(22):2749-2754.7 Herman EH, Zhang J, Lipshultz SE, et al. Correlation between serum levels of cardiac troponin-T and the severity of the chronic cardiomyopathy induced by doxorubicinJ. J Clin Oncol,1999,17(7):2237-2243. 8 Dolci A, Dominici R, Cardinale D, et al. Biochemical m

22、arkers for prediction of chemotherapy-induced cardiotoxicity: systematic review of the literature and recommendations for useJ. Am J Clin Pathol,2008,130(5):688-695.9 Cardinale D, Colombo A, Torrisi R, et al. Trastuzumab-induced cardiotoxicity: clinical and prognostic implications of troponin I eval

23、uationJ. J Clin Oncol,2010,28(25):3910-3916. 10 Zagar TM, Cardinale DM, Marks LB. Breast cancer therapy-associated cardiovascular diseaseJ. Nat Rev Clin Oncol, 2016,13(3):172-184. 11 Cardinale D, Colombo A, Sandri MT, et al. Prevention of high-dose chemotherapy-induced cardiotoxicity in high-risk pa

24、tients by angiotensin-converting enzyme inhibitionJ. Circulation,2006,114(23):2474-2481. 12 Lee HS, Son CB, Shin SH, et al. Clinical correlation between brain natriutetic peptide and anthracyclin-induced cardiac toxicityJ. Cancer Res Treat,2008,40(3):121-126. 13 Kittiwarawut A, Vorasettakarnkij Y, T

25、anasanvimon S, et al. Serum NT-proBNP in the early detection of doxorubicin-induced cardiac dysfunctionJ. Asia Pac J Clin Oncol,2013,9(2):155-161. 14 Okumura H, Iuchi K, Yoshida T, et al. Brain natriuretic peptide is a predictor of anthracycline-induced cardiotoxicityJ. Acta Haematol,2000,104(4):158

26、-163. 15 Romano S, Fratini S, Ricevuto E, et al. Serial measurements of NT-proBNP are predictive of not-high-dose anthracycline cardiotoxicity in breast cancer patientsJ. Br J Cancer,2011,105(11):1663-1668.16 Onitilo AA, Engel JM, Stankowski RV, et al. High-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) as

27、 a biomarker for trastuzumab-induced cardiotoxicity in HER2-positive early-stage breast cancer: a pilot studyJ. Breast Cancer Res Treat,2012,134(1):291-298. 17 Dodos F, Halbsguth T, Erdmann E, et al. Usefulness of myocardial performance index and biochemical markers for early detection of anthracycl

28、ine-induced cardiotoxicity in adultsJ. Clin Res Cardiol,2008,97(5):318-326. 18 Ky B, Putt M, Sawaya H, et al. Early increases in multiple biomarkers predict subsequent cardiotoxicity in patients with breast cancer treated with doxorubicin, taxanes, and trastuzumabJ. J Am Coll Cardiol,2014,63(8):809-

29、816. 19 ElGhandour AH, El Sorady M, Azab S, et al. Human heart-type fatty acid-binding protein as an early diagnostic marker of doxorubicin cardiac toxicityJ. Hematol Rev,2009,1(1):e6. 20 Turan T, Aa MT, Akyz AR, et al. Usefulness of Heart-Type Fatty Acid Binding Protein and Echocardiography in the

30、Early Detection 5-Fluorouracil CardiotoxicityJ. J Am Coll Cardiol,2013,62(18):C51. 21 Horacek JM, Jebavy L, Vasatova M, et al. Glycogen phosphorylase BB as a potential marker of cardiac toxicity in patients treated with anthracyclines for acute leukemiaJ. Bratisl Lek Listy,2013,114(12):708-710.22 Ho

31、racek JM, Vasatova M, Tichy M, et al. The use of cardiac biomarkers in detection of cardiotoxicity associated with conventional and high-dose chemotherapy for acute leukemiaJ. Exp Oncol,2010,32(2):97-99. 23 Erkus B, Demirtas S, Yarpuzlu AA, et al. Early prediction of anthracycline induced cardiotoxi

32、cityJ. Acta Paediatr,2007,96(4):506-509. 24 Horie T, Ono K, Nishi H, et al. Acute doxorubicin cardiotoxicity is associated with miR-146a-induced inhibition of the neuregulin-ErbB pathwayJ. Cardiovasc Res,2010,87(4):656-664.25 Holmgren G, Synnergren J, Andersson CX, et al. MicroRNAs as potential biomarkers for doxorubicin-induced cardiotoxicityJ. Toxicol In Vitro,2016,34:26-34. 26 Zhao Z, He J, Zhang J, et al. Dysregulated miR1254 and miR579 for cardiotoxicity in patients treated with bevacizumab in colorectal cancerJ. Tumour Biol,2014,35(6):5227-5235. word文档 可自由复制编辑