研究生Cytokineppt细胞因子.ppt

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1、细胞因子细胞因子Cytokine ADP56BC58BCNH2COOH105梁淑娟梁淑娟山东省高校免疫学重点实验室山东省高校免疫学重点实验室潍坊医学院免疫学教研室潍坊医学院免疫学教研室主主 要要 内内 容容第第1节节细胞因子概述细胞因子概述第第2节节细胞因子各论细胞因子各论细胞因子的研究历史细胞因子的研究历史u1957年，发现干扰素（年，发现干扰素（IFN）u1969年，提出淋巴因子（年，提出淋巴因子（lymphokine）的概念的概念u1974年，定名细胞因子（年，定名细胞因子（cytokine）u近十余年近十余年,细胞因子发展迅猛细胞因子发展迅猛,现已发现几十种细胞因现已发现几十种细胞因子

2、，并形成研究细胞因子的专门学说子，并形成研究细胞因子的专门学说细胞因子学细胞因子学（cytokinology）；）；成立专门的细胞因子学会，如国成立专门的细胞因子学会，如国际细胞因子学会（际细胞因子学会（internationalcytokinesociety）；）；创办研究细胞因子的专门杂志，如创办研究细胞因子的专门杂志，如Cytokine等等u细胞因子的研制是最为热门的生物制品产业之一。细胞因子的研制是最为热门的生物制品产业之一。由免疫细胞和某些非免疫细胞（如血管内皮细胞、由免疫细胞和某些非免疫细胞（如血管内皮细胞、表皮细胞和成纤维细胞等）经刺激而合成分泌的一表皮细胞和成纤维细胞等）经刺激

3、而合成分泌的一类小分子量可溶性糖蛋白。类小分子量可溶性糖蛋白。细胞因子介导细胞之间的信息传递，主要参与调节局部和全细胞因子介导细胞之间的信息传递，主要参与调节局部和全身免疫应答、免疫细胞发育分化、组织修复、介导炎症反应、身免疫应答、免疫细胞发育分化、组织修复、介导炎症反应、刺激造血等。刺激造血等。细胞因子细胞因子MjmacrophageIL-1Activated Th1 cell ADP56BC58BCNH2COOH105IL-2InducingstimulusCytokinegeneCytokine-producingcellCytokineGeneactivationReceptorsig

4、nalBiologicaleffectsOverviewoftheinductionandfunctionofCytokine细胞因子诱导与功能概观细胞因子诱导与功能概观一、细胞因子的分类一、细胞因子的分类第第1节节细胞因子概述细胞因子概述（一）按产生细胞因子的细胞类型分类（一）按产生细胞因子的细胞类型分类（二）按细胞因子的主要功能分类（二）按细胞因子的主要功能分类（三）其他分类（三）其他分类（一）按产生细胞因子的细胞类型分类（一）按产生细胞因子的细胞类型分类1、淋巴因子（、淋巴因子（lymphokine）：）：由淋巴细胞产生由淋巴细胞产生2、单核因子（、单核因子（monokine）：）：由单

5、核由单核/巨噬细胞产生巨噬细胞产生3、脂肪因子（、脂肪因子（adipokineoradipocytokine）：）：由脂肪细胞产生由脂肪细胞产生4、其他细胞产生的细胞因子、其他细胞产生的细胞因子如IL-2,3,4,5,6,9,10,12等，IFN、TNF、GM-CSF等如IL-1,6,8,10,TNF、G-CSF、M-CSF等如瘦素,抵抗素,视黄醇结合蛋白4,TNF,IL-6等如EPO,IL-11,IL-8,SCF,IFN等一、细胞因子的分类一、细胞因子的分类（二）按细胞因子的主要功能分类（二）按细胞因子的主要功能分类1、白细胞介素（、白细胞介素（interleukin,IL）：）：2、干扰素

6、（、干扰素（interferon,IFN）：）：3、肿瘤坏死因子（、肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor,TNF）：）：4、集落刺激因子（、集落刺激因子（colonystimulatingfactor,CSF）由白细胞产生，并介导白细胞间信息交流。具有干扰病毒复制的作用。体内外均可直接诱导肿瘤发生死亡。能选择性刺激造血祖细胞增殖、分化为某一谱系细胞集落。5、生长因子（、生长因子（growthfactor,GF）能介导不同类型细胞生长、分化。一、一、细胞因子细胞因子的分类的分类6、趋化因子（、趋化因子（chemokine）：）：对不同靶细胞具有趋化效应的细胞因子。第第1节节细胞因

7、子概述细胞因子概述（三）其他分类（三）其他分类根据细胞因子的分子结构分为不同的家族根据细胞因子的分子结构分为不同的家族造血因子家族造血因子家族干扰素家族干扰素家族肿瘤坏死因子家族肿瘤坏死因子家族趋化因子家族趋化因子家族细胞因子一般属于分泌型蛋白质，但是也有一些细胞因子存在跨膜型，一般首先作为前体存在，需要经过水解酶的作用剪切形成有活性的分泌型蛋白质。如TNF二、细胞因子的共同特点二、细胞因子的共同特点（一）理化特性（一）理化特性（二）分泌特点（二）分泌特点第第1节节细胞因子概述细胞因子概述（三）生物学作用特点（三）生物学作用特点（一）理化特性（一）理化特性l 是低分子量（880kD）的蛋白或糖

8、蛋白，一般分泌型细胞因子分子量多为530kD。l 多为单体形式，少数为二聚体或三聚体形式。（二）分泌特点（二）分泌特点l 多细胞源性：一种细胞可产生多种细胞因子，不同类型的细胞也可产生一种或几种相同的细胞因子；l 短暂的自限分泌：细胞因子的分泌是一个短暂自限过程。二、细胞因子的共同特点二、细胞因子的共同特点 和细胞因子受体结合和细胞因子受体结合 引发信号传导引发信号传导 引起新蛋白质的合成引起新蛋白质的合成细胞因子是如何发挥作用的细胞因子是如何发挥作用的?（三）生物学作用特点（三）生物学作用特点二、细胞因子的共同特点二、细胞因子的共同特点1、通过受体发挥效应、通过受体发挥效应2、作用方式、作用

9、方式3、生物学作用的多样性、生物学作用的多样性4、生物学效应的复杂性、生物学效应的复杂性（三）生物学作用特点（三）生物学作用特点CK必须与靶细胞表面相应的受体结合才能发挥其生物学效应。绝大多数CK有特异性的受体，但是一些趋化因子可以与2种及以上受体结合。以非特异性方式发挥作用。以较高的亲和力与其受体结合，故微量即可发挥明显的生物学效应。1、通过受体发挥效应、通过受体发挥效应（三）生物学作用特点（三）生物学作用特点细胞因子可以旁分泌、自分泌或内分泌旁分泌、自分泌或内分泌的方式发挥作用。2、作用方式、作用方式一些细胞因子还可以通过细胞内细胞内分泌分泌的方式发挥作用。细胞因子直接与细胞内受体结合，或

10、以内化的CK/CKR复合物形式在细胞内发挥效应。自分泌自分泌autocrine内分泌内分泌endocrine血液循环血液循环远距离作用远距离作用旁分泌旁分泌paracrine作用于比邻细胞作用于比邻细胞作用于分泌细胞自身作用于分泌细胞自身2、作用方式、作用方式（三）生物学作用特点（三）生物学作用特点（三）生物学作用特点（三）生物学作用特点2、作用方式、作用方式膜型细胞因子发挥作用的方式：膜型细胞因子发挥作用的方式：-近邻形式：与临近细胞的膜型受体结合，在有限的空间内发挥作用。-逆向性分泌：可溶型受体与相应膜配体作用，诱导表达膜配体的细胞产生效应。-某些膜型CK（如膜型TNF）其胞外段被水解后，

11、所余的胞内段结构域可被胞内相关酶水解，该结构域转移到细胞核内发挥效应，促进其他细胞因子和分子表达。（三）生物学作用特点（三）生物学作用特点3、生物学作用的多样性、生物学作用的多样性细胞因子可以介导和调节免疫应答、炎症反应，或作为生物因子促进靶细胞增殖、分化，并刺激造血、促进组织修复等。浆细胞浆细胞IL-4IL-2IL-4IL-5IL-2IL-4IL-5IFN-TGF-IgMIgEIgAorIgG2bIgG2aorIgG3活化活化B细胞细胞3、生物学作用的多样性、生物学作用的多样性CD4+cellStat4ERMT-betStat6GATA-3c-MafIL-4IL-5IL-13 +T-bet+

12、GATA-3IFNIFNIL-4IL-5IFNIL-4IL-5IL-4IL-12IL-4RIL-12RIL-18RTh2Th1 OverviewoftheTh1/Th2differentiation:DCDC多效性：多效性：一种细胞因子可对多种靶细胞发挥作用，产生多种不同的生物学效应；重叠性：重叠性：几种不同的细胞因子可作用于同一种靶细胞，产生相同或相似的生物学效应。拮抗性：拮抗性：一种细胞因子可抑制其他细胞因子的功能。协同性：协同性：一种细胞因子可增强另一种细胞因子的功能。双向性：双向性：适量的CK具有生理调节作用；过量CK则可能损伤机体。（三）生物学作用特点（三）生物学作用特点4、生物学效

13、应的复杂性、生物学效应的复杂性肥大细胞胸腺细胞BIL-4多效性多效性pleiotropy活化、增殖、分化增殖增殖4、生物学效应的复杂性、生物学效应的复杂性IL-2、IL-4、IL-5均有刺激B细胞增殖的功能B重叠性重叠性RedundancyIL-4+IL-5B细胞IL-4IFN-拮抗性拮抗性antagonism协同性协同性synergy更有效地诱导IgE类别转换IL-4 阻断IFN-诱导类别转化的作用BB4、生物学效应的复杂性、生物学效应的复杂性双向性：适量的CK具有生理调节作用；过量CK则可能损伤机体。此外，同一CK的生物学作用可能具有双向性。例如，TNF可以杀死肿瘤细胞，但是肿瘤细胞自身表

14、达的TFN则抵抗凋亡，有利于促进自身生存。（三）生物学作用特点（三）生物学作用特点4、生物学效应的复杂性、生物学效应的复杂性（四）细胞因子的网络性（四）细胞因子的网络性细胞因子的产生、生物学作用、受体表达、相互调细胞因子的产生、生物学作用、受体表达、相互调节等具有网络性。节等具有网络性。1 1、CK间可以相互诱生、调节间可以相互诱生、调节IL-1IFN及、IL-1、IL-2、4、5、6、8等IL-10、IL-4抑制Th1类细胞因子IFN的表达抑制Th2类细胞因子IL-10、IL-4的表达IFN病理生理：病理生理：促炎因子促炎因子和和抗炎因子抗炎因子的平衡的平衡Balancebetweenpro

15、-andanti-inflammatorymediatorsPro-inflammatoryAnti-inflammatoryTNF-,IL-1,IFN-,LT-,IL-1RA,sTNFR,sIL-1RIL-2,IL-8,IL-12,IL-18,CTGF-,IL-4,IL-6,IL-10LTB4,PAF,Kinine,NOIL-11,IL-13,PGE2,G-CSFGM-CSF,chemokine,MIFantioxidants,IFN-a1 1、CK间可以相互诱生、调节间可以相互诱生、调节（四）细胞因子的网络性（四）细胞因子的网络性TNF IL-1Pro-inflammatorycytoki

16、neAnti-inflammatorycytokinesTNFRIL-10IL-1RaRoleofcytokineinRA（四）细胞因子的网络性（四）细胞因子的网络性1 1、CK间可以相互诱生、调节间可以相互诱生、调节ImmunesystemTNF RoleofcytokineinRAIL-10,IL-1Ra,sTNFR,etcPro-inflammatoryAnti-inflammatoryIL-1IL-6,IL-8,GM-CSFetcMMP1,MMP3TIMP,TIMP2（四）细胞因子的网络性（四）细胞因子的网络性1 1、CK间可以相互诱生、调节间可以相互诱生、调节2、CK受体和细胞因子的

17、相互作用受体和细胞因子的相互作用（四）细胞因子的网络性（四）细胞因子的网络性细胞因子可以调节细胞因子可以调节CKR的表达：的表达：IL-1、IL-5、IL-6、IL-7、TNF等促进IL-2R的表达IL-1抑制TNFR的表达多数CK对自身受体表达呈负反馈调节，对其他因子的受体呈正反馈调节。CKR可以调节细胞因子的表达：可以调节细胞因子的表达：-CK浓度低时：sCKR可以保护CK，延长其作用时间，起正调节作用。-CK浓度高时：可溶型受体又可以缓冲多余的CK，起负调节作用。2、CK受体和细胞因子的相互作用受体和细胞因子的相互作用（四）细胞因子的网络性（四）细胞因子的网络性高亲和力高亲和力IL-2R

18、IL-2R低亲和力低亲和力IL-2RIL-2R中亲和力中亲和力IL-2RIL-2R IL-2IL-2R未活化未活化T T细胞细胞活化活化T T细胞细胞T细胞细胞TH1MjIL-4 骨髓基质细胞骨髓基质细胞IL-1 IL-6 IL-7 SCF 造血干细胞造血干细胞IL-1 IL-6 IL-11 TNF-GM-CSF G-CMF M-CSF单核细胞单核细胞TH2B中性粒细胞中性粒细胞嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞IL-1 IL-8 TNF-IL-1 TNF-IL-10 IL-4IL-4 IL-6 IL-10 IL-13 IL-4 TGF-IL-4 IL-5 IL-6 IL-13 IL-10 TGF-IL

19、-4IL-4内皮细胞内皮细胞IL-4TcIL-4IL-2 IFN-IL-10 IL-13 IL-4 NK1+T NK细胞细胞IFN-IL-2IL-2 IFN-IL-2IL-2 IL-12G-CMF IFN-GM-CSF IL-12IL-1 TNF-TGF-PDGF FGF M-CSF GM-CSF 内皮细胞内皮细胞纤维母细胞纤维母细胞下 丘 脑IL-1 TNF-M-CSF GM-CSF IL-1 IL-6 TNF-IL-4IL-6IL-4 只有表达某细胞因子特异受体的细胞才能被此细胞因子所激活。许多细胞因子在体内的半衰期很短,只有在近距离内的细胞才能被它激活。有时激活细胞需要较高浓度的细胞因子

20、,因此：-只有近距离内的细胞才有可能获此高浓度细胞因子而被激活;-除细胞因子外,激活作用有可能需要细胞与细胞的直接接触。为什么非特异性的细胞因子能发挥特异的调节作用为什么非特异性的细胞因子能发挥特异的调节作用?三、细胞因子表达与功能的调节三、细胞因子表达与功能的调节（一）调节细胞因子表达与活性的因素（一）调节细胞因子表达与活性的因素（二）细胞因子生物合成的调节机制（二）细胞因子生物合成的调节机制（三）细胞因子生物学活性的调节机制（三）细胞因子生物学活性的调节机制（一）调节细胞因子表达与活性的因素（一）调节细胞因子表达与活性的因素1、神经神经-内分泌调节内分泌调节2、细胞因子间的调节、细胞因子间

21、的调节3、外源性或内源性调节因子的作用外源性或内源性调节因子的作用4、细胞因子的基因多态性细胞因子的基因多态性抗原（微生物）、丝裂原、药物（皮质类固醇激素）、PGE2等介质基因多态性：polymorphysim-点突变导致基因转录效率变化：如TNF，IL-1-基因点突变引起的SNP：单个核苷酸多态性 如TNF，IL-1与肿瘤、RA等到-微卫星s-单倍体（二）细胞因子生物合成的调节机制（二）细胞因子生物合成的调节机制1、转录水平的调节2、翻译水平的调节3、翻译后水平的调节4、分泌水平的调节RNA蛋白质合成蛋白质加工蛋白质转运和外泌mRNA前体前体RNA完整基因完整基因外显子外显子1 1内含子内含

22、子外显子外显子2 2外显子外显子3 3内含子内含子蛋白质（胞外）蛋白质（胞外）外泌外泌基因基因1 1基因基因2 2基因基因3 3染色体染色体DNA细胞因子等蛋白质的生物合成细胞因子等蛋白质的生物合成基基 因因 的的 结结 构、构、转转 录录 与与 翻翻 译译肽链（胞内）肽链（胞内）加工加工完整基因完整基因染色体染色体DNAmRNA肽链（胞内）肽链（胞内）蛋白质（胞外）蛋白质（胞外）链基因链基因外显子外显子1 1外显子外显子2 2外显子外显子3 3+外泌外泌转录转录翻译翻译翻译后翻译后 链基因链基因分泌分泌 和细胞因子受体结合和细胞因子受体结合 引发信号传导引发信号传导 引起新蛋白质的合成引起新

23、蛋白质的合成细胞因子是如何发挥作用的细胞因子是如何发挥作用的?（三）细胞因子生物学活性的调节机制（三）细胞因子生物学活性的调节机制1、细胞因子受体的调节2、可溶性受体的调节soluble receptor3、细胞因子诱骗受体decoy receptor4、天然细胞因子抑制物的调节 receptor antagonist5、细胞因子信号抑制物 SOCS6、抗细胞因子自身抗体 anti-cytokine antibodyTyk2JAKSH2STATSH2STATSH2SH2PPSTATSTATcytoplasmCKIIRSESH2SH2PPSTATSTATnucleusGene expressio

24、nCKRCK+CKRCK+CKR（胞外）（胞外）（胞外）（胞外）细胞内细胞内细胞内细胞内细胞核细胞核细胞核细胞核基因转录基因转录基因转录基因转录执行效应执行效应执行效应执行效应如如IL-2IL-2Signal transductionStrategiesforinhibitionofcytokineactionNormalinteractionNo signalCytokineneutralizationmAbSoluble receptorNo signalReceptorblockademAbCytokineReceptorInflammaory signalReceptor antago

25、nistSignal inhibitedActivationofAnti-inflammationpathwayAnti-inflammatory cytokineCytokine geneRNAPre-cytokineCytokineSignal transductionGene ExpressionInflammatory pathway,eg.cytokines,COX-2Proliferation/Differentiation,eg.growth factorCellular migration,etc.Strategiesforinhibitionofcytokineactioni

26、nhibitorCOT kinaseIKk bIkbNFkBNFkBMAPK p38AFT2Cytokine geneshRNA/RNAiConverting enzyme inhibitorSecretion inhibitorSignaling inhibitorReceptor antagonistAb,binding protein四、细胞因子受体四、细胞因子受体（一）细胞因子受体的分类（一）细胞因子受体的分类（二）可溶型细胞因子受体（二）可溶型细胞因子受体TypeIINNNNNCOOHNNNNCOOHTypeI NH2 NH2TNF-R膜外区（细胞因子结合区）膜外区（细胞因子结合区）

27、膜外区（细胞因子结合区）膜外区（细胞因子结合区）跨膜区（疏水区跨膜区（疏水区跨膜区（疏水区跨膜区（疏水区）胞质区（信号传导区）胞质区（信号传导区）胞质区（信号传导区）胞质区（信号传导区）1、细胞因子受体超家族细胞因子受体超家族I I型型CKR家族：家族：又称造血因子受体超家族II II型型CKR家族：家族：又称干扰素受体家族IIIIII型型CKR家族：家族：又称肿瘤坏死因子受体超家族IVIV型型CKR家族：家族：也称免疫球蛋白超家族趋化性趋化性CKR家族：家族：即7次跨膜G蛋白偶联受体家族。（一）细胞因子受体的分类（一）细胞因子受体的分类（一）细胞因子受体的分类（一）细胞因子受体的分类I型型C

28、KR超家族（造血因子受体超家族）超家族（造血因子受体超家族）是最大的细胞因子受体家族，胞外区有是最大的细胞因子受体家族，胞外区有4 4个保守的半胱氨酸。个保守的半胱氨酸。细胞因子受体结构域WSXWS：色氨酸-丝氨酸-任意氨基酸-色氨酸-丝氨酸细胞因子受体结构域III型纤连蛋白结构域（一）细胞因子受体的分类（一）细胞因子受体的分类II型细胞因子受体超家族（干扰素受体超家族）型细胞因子受体超家族（干扰素受体超家族）两条肽链组成，胞外区有四个不连续的半胱氨酸两条肽链组成，胞外区有四个不连续的半胱氨酸（一）细胞因子受体的分类（一）细胞因子受体的分类免疫球蛋白（免疫球蛋白（Ig）受体超家族受体超家族胞外

29、区有胞外区有Ig样结构域样结构域IL-1M-CSFC-kit-S-S-S-S-S-S-（一）细胞因子受体的分类（一）细胞因子受体的分类TNF受体超家族（受体超家族（III型受体超家族）型受体超家族）TNF，TNF，CD40NGF，FAS胞外区有胞外区有3-5个由个由40个个氨基酸残基组成的重复氨基酸残基组成的重复亚单位；亚单位；每个重复亚单位含有每个重复亚单位含有6个保守的半胱氨酸；个保守的半胱氨酸；主要包括主要包括TNF受体、受体、Fas、CD40、CD27、CD30等。等。（一）细胞因子受体的分类（一）细胞因子受体的分类趋化因子受体超家族趋化因子受体超家族属于属于7次跨膜的次跨膜的G蛋白偶

30、连受体超家族，在病毒感染、造血和蛋白偶连受体超家族，在病毒感染、造血和肿瘤转移中发挥重要作用。肿瘤转移中发挥重要作用。COOHIL-8R（CXC-R）G蛋白蛋白（一）细胞因子受体的分类（一）细胞因子受体的分类（一）细胞因子受体的分类（一）细胞因子受体的分类2、细胞因子受体的组成及公有链、细胞因子受体的组成及公有链（1）CKR组成的类型：-单链模式：如EPOR，G-CSFR等-双链模式：IL-3R，IL-5R，GM-CSFR等-多链模式：IL-2高亲和力受体（一）细胞因子受体的分类（一）细胞因子受体的分类2、细胞因子受体的组成及公有链、细胞因子受体的组成及公有链（2）CKR的公有链：A：公有链：

31、IL-3R，IL-5R，GM-CSFRB：公有链：IL-2R，IL-4R，IL-7R，IL-9R，IL-15RC：公有gp130链：IL-6R，IL-11R，LIFR，OSMR，CNTFR 链链GM-CSFR IL-5RIL-3R 链链 链链A：公有链：IL-3R，IL-5R，GM-CSFR2、细胞因子受体的组成及公有链、细胞因子受体的组成及公有链2、细胞因子受体的组成及公有链、细胞因子受体的组成及公有链B：公有链：IL-2R，IL-4R，IL-7R，IL-9R，IL-15Rgp130gp130IL-6RIL-11RSSSSSSCKR的公有链：的公有链：公有链：信号传导公有链：信号传导私有链：

32、特异结合私有链：特异结合CK2、细胞因子受体的组成及公有链、细胞因子受体的组成及公有链C：公有gp130链：IL-6R，IL-11R，LIFR，OSMR，CNTFR意义？意义？（一）细胞因子受体的分类（一）细胞因子受体的分类2、细胞因子受体的组成及公有链、细胞因子受体的组成及公有链（3）共用CKR：许多趋化性细胞因子存在共用受体的现象。TNF和LT共用TNFR。IL-19、IL-20、IL-24共用IL-20R。IL-28A、IL-28B、IL-29共用IL-28R。（二）可溶性细胞因子受体（二）可溶性细胞因子受体可溶性细胞因子受体是CKR的一种特殊形式，其胞外段与膜型细胞因子受体相同，但是缺

33、乏跨膜区和胞内段。可溶性细胞因子受体与细胞因子的亲和力一般也比相应膜型细胞因子受体低。NNNNNCOOHNNNNN（二）可溶性细胞因子受体（二）可溶性细胞因子受体1、可溶性细胞因子受体的产生机制蛋白水平；基因水平 主要存在于血清、尿液等体液。目前知道的有：sIL-1、sIL-2、sIL-4、sIL-5、sIL-6、sIL-7、sIL-8、sG-CSF、sGM-CSF、sIFN、sTNF受体等。（二）可溶性细胞因子受体（二）可溶性细胞因子受体2、可溶性细胞因子受体的生物学功能1）做为CK的转运蛋白：将CK转运至特定部位；减缓CK降解。2）调节CK的生物学活性：与膜受体竞争结合；或作为膜受体的清除

34、性机制；一些sCKR能够上调CK效应；一些可以启动逆向分泌效应（二）可溶性细胞因子受体（二）可溶性细胞因子受体SSSSSSSS水解酶水解酶蛋白酶蛋白酶SSSSCytokineReceptorShedReceptorBindtointactReceptorblockedcytokine3、可溶性细胞因子受体的临床意义（二）可溶性细胞因子受体（二）可溶性细胞因子受体1）疾病的诊断和 预后：如RA患者滑膜液sIL-2R升高可用于鉴别诊断其他关节疾病。毛细胞白血病患者对IFN治疗有效则sIL-2R水平下降。2）临床治疗：sTNFR治疗RA和Crohns病；sIL-1R可抑制IL-1介导的炎症反应。五、

35、细胞因子的生物学功能五、细胞因子的生物学功能（一）参与免疫应答和免疫调节（一）参与免疫应答和免疫调节（二）参与造血（二）参与造血（三）参与神经（三）参与神经-内分泌内分泌-免疫网免疫网络络五、细胞因子的生物学功能五、细胞因子的生物学功能（一）参与免疫应答和免疫调节（一）参与免疫应答和免疫调节1、调控免疫识别2、参与免疫细胞增殖3、参与免疫效应4、参与免疫调节免疫应答识别（感应）阶段免疫应答识别（感应）阶段 IFN刺激APC MHC-II的表达 IL-1辅助T细胞活化 IL-10抑制抗原递呈免疫应答细胞扩增阶段免疫应答细胞扩增阶段 IL-2、IL-4、IL-5、IL-6等促 进T、B细胞的增殖与

36、分化 TGF-b 抑制淋巴细胞增殖IFN-上调DC细胞MHC分子的表达，促抗原提呈。炎症局部产生的IL-1、IL-8、TNF上调血管内皮细胞粘附分子，促进中性粒细胞经血管壁渗出到炎症部位。（一）参与免疫应答和免疫调节（一）参与免疫应答和免疫调节-TCR抗原肽抗原肽MHCT T细胞细胞抗原提呈细胞（抗原提呈细胞（APC）AGGTCANNNTGACCT基因转录基因转录细胞因子细胞因子受体受体免疫应答效应阶段免疫应答效应阶段 趋化因子吸引炎症细胞 TNF-a、IL-1、IFN-g、GM-CSF等激活巨噬细胞，增强吞噬杀伤活性 TNF-a、TNF-b具有细胞毒性并刺激中性粒细胞 IFN-g等抑制病毒复

37、制五、细胞因子的生物学功能五、细胞因子的生物学功能（一）参与免疫应答和免疫调节（一）参与免疫应答和免疫调节TNF-和LT可直接杀伤肿瘤细胞或病毒感染细胞。活化的T细胞可通过FasL与Fas结合，诱导细胞凋亡。五、细胞因子的生物学功能五、细胞因子的生物学功能细胞因子对细胞因子对B细胞的调节细胞的调节五、细胞因子的生物学功能五、细胞因子的生物学功能参与参与免疫调节免疫调节Th1+IL-12+IL-12+IL-4+IL-4IL-2IFN-IL-4IL-10抑制抑制细胞免疫细胞免疫体液免疫体液免疫Th0Th2初始初始T T细胞细胞五、细胞因子的生物学功能五、细胞因子的生物学功能参与参与免疫调节免疫调节

38、-细胞因子对神经内分泌：IL-1、IL-6、TNF 等直接参与神经系统的正常发育和损伤修复-IL-1、TNF、IFN-g、PAF等诱导垂体释放ACTH，进而促进肾上腺皮质激素的释放-应激时儿茶酚氨和糖皮质类固醇分泌增多，进而抑制IL-1、TNF的合成。-在免疫应答过程中，免疫细胞之间通过细胞因子相互刺激、彼此约束，对免疫应答进行调节，维持免疫系统的稳态平衡。（二）参与神经（二）参与神经-内分泌内分泌-免疫网络免疫网络五、细胞因子的生物学功能五、细胞因子的生物学功能五、细胞因子的生物学功能五、细胞因子的生物学功能（三）参与造血（三）参与造血 作用于造血干细胞和祖细胞：IL-3和SCF；作用于髓样

39、祖细胞和髓系细胞：GM-CSF、G-CSF、M-CSF；作用于淋巴样干细胞：IL-7刺激T、B淋巴细胞；作用于单个谱系的CK：EPO、TPO、IL-11、IL-15。五、细胞因子的生物学功能五、细胞因子的生物学功能（三）参与造血（三）参与造血促进创伤修复促进创伤修复TGF-：刺激成纤维细胞和成骨细胞促进损伤组织修复。血管内皮细胞生长因子（VEGF）：促进血管的形成。成纤维细胞生长因子（FGF）：促进慢性软组织溃疡的愈合。表皮生长因子（EGF）：促进皮肤溃疡和创口的愈合。五、细胞因子的生物学功能五、细胞因子的生物学功能1、调节固有免疫应答、调节固有免疫应答2、调节适应免疫应答调节适应免疫应答3、

40、刺激造血刺激造血4、促进凋亡，直接杀伤靶细胞、促进凋亡，直接杀伤靶细胞5、促进创伤修复、促进创伤修复五、细胞因子的生物学功能五、细胞因子的生物学功能六、细胞因子参与某些病理过程六、细胞因子参与某些病理过程（一）细胞因子与炎症：（一）细胞因子与炎症：可控性与非可控性炎症（二）细胞因子与肿瘤：（二）细胞因子与肿瘤：非可控性炎症与肿瘤（三）细胞因子与移植排斥反应：（三）细胞因子与移植排斥反应：IL-2为靶向的治疗药物（四）细胞因子与免疫性疾病：（四）细胞因子与免疫性疾病：免疫缺陷、超敏反应、自身免疫性疾病（五）细胞因子与代谢性疾病：（五）细胞因子与代谢性疾病：糖尿病、肥胖等TNF-：类风湿关节炎、银

41、屑病关节炎患者体内有高表达，拮抗TNF-有一定疗效。多种趋化性细胞因子促进类风湿关节炎、肺炎、哮喘等疾病的发生。TGF-可能促进肿瘤细胞的逃逸。禽流感病人的细胞因子风暴细胞因子风暴：多种细胞因子大量产生，引起呼吸窘迫以及器官衰竭。六、细胞因子参与某些病理过程六、细胞因子参与某些病理过程细胞因子引起的病理反应细胞因子引起的病理反应细胞因子细胞因子病理反应病理反应拮抗剂适应症拮抗剂适应症IL-1发热发热,炎症炎症,休克休克,低血压低血压,-胰岛细胞毒胰岛细胞毒性性炎症性疾病炎症性疾病,休克休克,类风湿关节炎类风湿关节炎,糖尿病糖尿病,白血病等白血病等IL-2发热发热,渗漏综合征渗漏综合征,贫血贫血

42、,低血压低血压移植排斥移植排斥,自身免疫病自身免疫病IL-3发热发热,流感样症状流感样症状,刺激肥大细胞和嗜硷性刺激肥大细胞和嗜硷性粒细胞粒细胞,刺激白血病细胞刺激白血病细胞IL-4发热发热,促进促进IgE产生产生,I型变态反应型变态反应哮喘等哮喘等I型变态反应型变态反应IL-6发热发热,炎症炎症,刺激骨髓瘤细胞刺激骨髓瘤细胞骨髓瘤骨髓瘤,炎症性疾病炎症性疾病IL-8炎症炎症炎症性疾病炎症性疾病IL-9哮喘哮喘哮喘哮喘GM-CSF发热发热,流感样症状流感样症状,刺激白血病细胞刺激白血病细胞白血病白血病TNF 发热发热,炎症炎症,恶液质恶液质,休克休克休克休克,炎症性疾病炎症性疾病,恶液质恶液质

43、,类风湿关节炎类风湿关节炎IFN 发热发热,流感样症状流感样症状,炎症炎症炎症性疾病炎症性疾病TPO骨髓纤维化，微血栓形成骨髓纤维化，微血栓形成EGF刺激某些肿瘤细胞增殖刺激某些肿瘤细胞增殖肿瘤肿瘤bFGF刺激某些肿瘤增殖、转移刺激某些肿瘤增殖、转移肿瘤肿瘤已批准上市的细胞因子基因工程药物已批准上市的细胞因子基因工程药物名称名称适应症适应症IFN白血病、白血病、Kaposi肉瘤、肝炎、癌症、肉瘤、肝炎、癌症、AIDSIFN慢性肉芽肿、生殖器疣、过敏性皮炎、感染性疾病、类风湿关节炎慢性肉芽肿、生殖器疣、过敏性皮炎、感染性疾病、类风湿关节炎G-CSF自身骨髓移植、化疗导致的粒细胞减少症、自身骨髓移

44、植、化疗导致的粒细胞减少症、AIDS、白血病、再生障碍性贫血白血病、再生障碍性贫血GM-CSF自身骨髓移植、化疗导致的血细胞减少症、自身骨髓移植、化疗导致的血细胞减少症、AIDS、再生障碍性贫血、再生障碍性贫血、Epo慢性肾衰导致的贫血、癌症或癌症化疗导致的贫血、失血后贫血慢性肾衰导致的贫血、癌症或癌症化疗导致的贫血、失血后贫血IL-2癌症、免疫缺陷、疫苗佐剂癌症、免疫缺陷、疫苗佐剂IFN多发性硬化症多发性硬化症IL-11放化疗所致血小板减少症放化疗所致血小板减少症干细胞因子干细胞因子(SCF)与与G-CSF联合应用于外周血干细胞移植联合应用于外周血干细胞移植EGF外用药治疗烧伤、溃疡外用药治

45、疗烧伤、溃疡bFGF外用药治疗烧伤、外周神经炎外用药治疗烧伤、外周神经炎（二）细胞因子与肿瘤：（二）细胞因子与肿瘤：非可控性炎症与肿瘤肿肿瘤瘤免免疫疫监监视视和和免免疫疫编编辑辑2011年年Cell：肿瘤十大特征：肿瘤十大特征 （二）细胞因子与肿瘤：（二）细胞因子与肿瘤：非可控性炎症与肿瘤（二）细胞因子与肿瘤：（二）细胞因子与肿瘤：非可控性炎症与肿瘤强化免疫应答强化免疫应答打破免疫耐受打破免疫耐受免疫生物治疗的关键免疫生物治疗的关键（二）细胞因子与肿瘤：（二）细胞因子与肿瘤：非可控性炎症与肿瘤表达低水平表达低水平MHC-II抗原呈递功能低下抗原呈递功能低下分泌高水平的免疫分泌高水平的免疫抑制性

46、细胞因子如抑制性细胞因子如IL-10和和TGF-，炎症性细胞因子炎症性细胞因子IL-12、IL-6、IL-1、TNF的产生的产生显著低下显著低下产生较低水平的产生较低水平的NO、ROIs等等肿瘤相关巨噬细胞肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associatedmacrophages,TAM）巨噬细胞的分型巨噬细胞的分型过敏性反应和寄生虫感染过敏性反应和寄生虫感染介导介导Th2Th2型活化和免疫调控型活化和免疫调控 介导免疫调控，参与介导免疫调控，参与基质沉积和组织修复基质沉积和组织修复 TAM的促瘤效应及相关机制的促瘤效应及相关机制 小鼠小鼠GR1+CD11b+DMSCs人人CD14-CD11b+

47、髓系来源的抑制性细胞髓系来源的抑制性细胞(myeloid-derivedsuppressorcells,MDSCs)髓系来源的抑制性细胞髓系来源的抑制性细胞(myeloid-derivedsuppressorcells,MDSCs)COX2（PTGS2）、）、PGE、SCF、M-CSF、IL-6、GM-CSF、VEGF扩增、募集扩增、募集 活化活化 IL-4、IL-13、TGF-MDSCs促肿瘤效应促肿瘤效应第二节第二节细胞因子各论细胞因子各论（一）白细胞介素（一）白细胞介素（interleukin，IL）目前已经发现了目前已经发现了37种白细胞介素，种白细胞介素，IL-137。最初认为由白细

48、胞产生并介导白细胞间的相互作用；最初认为由白细胞产生并介导白细胞间的相互作用；由多种细胞产生并可以作用于多种细胞。由多种细胞产生并可以作用于多种细胞。-S-S-S-S-S-S-IL-1RII-S-S-S-S-S-S-IL-1RIIL-1IL-1IL-1RaIL-1 白细胞介素白细胞介素1，IL-1白细胞介素白细胞介素2，IL-2IL-2的发现使体外克隆的发现使体外克隆T细胞并维持其生长成为可能。细胞并维持其生长成为可能。Produced by ThTcMain growth factor for T cellsIL-2secretionTcellNKIncreaseinNKCellactivi

49、tyBcellStimulationofdivisionTcellStimulationofdivisionandIFNgammarelease(andothermediators)MonocyteMonocyteActivation白细胞介素白细胞介素2，IL-2ActivatedTcellRestingTcellClassIIMHCAPCTcellTcellTcellTcellTcellTcellTcellTcellTcellIL2 IL4 IL7BindstoIL-2receptorReceptordecayDivision白细胞介素白细胞介素2，IL-2细胞因子诱导的杀伤细胞细胞因子诱

50、导的杀伤细胞（CIK）CIKCIK（cytokine-induced killercytokine-induced killer）细胞）细胞：1991年美国斯坦福大学Schmidt Wolf等发现在多种细胞因子（IFN-、CD3单抗、IL-1和IL-2）作用下，外周血中的单个核细胞可以被定向诱导并大量扩增成为具有抗肿瘤活性的细胞群。又称为自然杀伤样T淋巴细胞，具有NK细胞非主要组织相容性复合体限制性杀瘤特点和T淋巴细胞强大的抗瘤活性。近年来随着CIK细胞诱导培养技术的逐渐成熟，体外培养增殖效率可达1000倍以上，细胞杀伤活性更强。已成为目前细胞免疫治疗中首选的治疗方案。CIK细胞群体中主要的效