泰勒宁胶囊用于镇痛临床验证总结报告.doc

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1、泰勒宁胶囊用于镇痛临床验证总结报告中国药物依赖性研究所 徐国柱，刘丽京，刘锐克，吕宪祥北京医科大学第一临床医院 朱天岳；北京铁路总医院 王小平海军总医院 霍丰北京医科大学中国药物依赖性研究所 刘丽京【摘要】泰勒宁胶囊为羟考酮与扑热息痛(对乙酰氨基酚)的复方镇痛药。应用该药对术后及癌症病人进行临床镇痛效果及不良反应观察。采用多中心随机开放平行对照试验。对照药为泰诺因3号片。共完成102例，其中泰勒宁组完成72例，对照组泰诺因3号完成30例。结果显示：泰勒宁对于手术后或晚期癌症引起的中度或重度急慢性疼痛有良好的镇痛效果，总有效率可达100%。服药后泰勒宁组的疼痛强度差（PID）均高于泰诺因组，并存

2、在明显的统计学差异（P0.001。该药不良反应主要有：头晕、嗜睡、胃不适、恶心、呕吐、便秘、皮疹等，发生率较低。【关键词】泰勒宁；泰诺因3号：临床验证；泰勒宁胶囊（Oxycodone & Acetaminophen Capsules）为美国强生一麦克尼尔制药公司生产的羟考酮与扑热自痛复方镇痛药，中国医药对外贸易总公司负责申请进口。经卫生部药政局批准，由北京医科大学中国药物依赖性研究所组织进行临床验证，旨在考察其临床镇痛效果及不良反应。参加单位有北京医科大学第一医院、第三医院和海军总医院、北京铁路总医院。本实验自1998年11月开始，至1999年2月结束，共完成102例，现总结如下。1 研究方法

3、1.1.试验设计：采用多中心随机开放平行对照试验。1.2.伦理要求：经由北京医科大学伦理委员会批准，由参加试验医务人员向受试者说明本次临床试验的内容，征得其同意并签署知情同意书。1.3.试验药与对照药试验药：泰勒宁，每粒含盐酸羟考酮5mg，扑热息痛500mg。美国强生一麦克尼尔制药公司生产，批号BFAI5710。对照药：泰诺因3号，每片含磷酸可待因30mg，扑热息痛500mg，强生制药公司生产，批号BFAI571。1.4.病例入选标准：年龄18-60岁（癌症病人70岁以内）男女不限，疼痛强度在中度以上的住院患者。1.5.不能入选标准：4小时内注射过吗啡类镇痛药或口服过吗啡类即刻释放片；12小时

4、内口服过吗啡缓释片；有明显呼吸抑制，呼吸道阻塞，缺氧，有支气管哮喘史；肿瘤放化疗患者；有明显心肝肾功能障碍；有脑部疾患；有胆道疾患；孕妇或哺乳期妇女；有药物过敏史等。1.6.试验分组与给药方法一次剂量组：用于术后疼痛者，泰勒宁1粒，口服。一日剂量组：用于术后疼痛者。试 验 药：泰勒宁，每次口服1粒，每4小时1次，口服3次。对 照 药：泰诺因3号（简称泰诺因），每次口服1片，每4小时服1次，日服3次。一周剂量组：用于晚期癌痛者。每次口服1-2粒，4-6小时1次，每日3次，连续用药一周。1.7.镇痛效果观察疼痛强度：采用0-10数字疼痛强度分级法记录。0为无痛，10为剧烈疼痛，1-3为轻度疼痛，4

5、-6为中度疼痛，7-10为重度疼痛。由患者将其疼痛程度在相应数字上划圈。记录时间：一次剂量组一于用药前和用药后0.5、1、2、3、4、5、6小时。一日剂量组一每次于用药前和用药后0.5、1、2、4小时。一周用药组一用药第一天同一日剂量组，以后每日早、晚各一次。疼痛缓解度：由医务人员将病人疼痛缓解程度按下列分级标准记录。0度为未缓解，1度为轻度缓解（缓解约1/4），2度为中度缓解（缓解约1/2），3度为明显缓解（缓解约3/4以上），4度为完全缓解（疼痛消失），记录时间与疼痛强度同步。1.8.镇痛效果判定：疼痛强度差；总疼痛强度差；疼痛缓解率；中度（2度）以上疼痛缓解率；有效率（显效：完全缓解和明

6、显缓解；有效：中度缓解；无效：轻度缓解+未缓解）。1.9.不良反应观察：记录受试者血压、呼吸、心率变化及出现的临床不良反应，如头晕、嗜睡、恶心、呕吐等。1.10.实验室检查：连续用药7天者，一律进行用药前后的血、尿常规、肝功（ALT、AST）、肾功（BUN.Cr）和心电图检查。1.11.剔除病例：中途不合作者；因不良反应不能耐受者（不参加疗效分析，计入不良反应病例数）。1.12.资料统计处理：定量资料用t检查，定性资料X2用检验。2 结果2.1一般情况：本次试验全部受试者102例。其中对照试验60例，泰勒宁和泰诺因各30例；开放试验单次给药27例：一周给药15例。年龄最小18岁，最大70岁；体

7、重最小48公斤，最大90公斤。见表1，表2。表1.参加泰勒宁胶囊临床验证试验单位及完成病例数试验单位对照试验开放试验泰勒宁胶囊泰诺因三号一次剂量组一周剂量组合计北京医科大学第一医院303010-70北京医科大学第三医院-17-17北京铁路总医院肿瘤科-55海军总医院-1010共计30302715102表2.泰勒宁胶囊用于不同类型疼痛镇痛一般情况分析项目对照试验P值开放试验泰勒宁胶囊泰诺因3号一次剂量组一周剂量组（n=30）（n=30）（n=27）（n=15）性别（男/女）10/2012/180.7897/2010/5年龄（岁,XSD）47.0014.9647.3716.810.929240.9

8、213.9851.1312.56体重（Kg,XSD）67.3210.3065.659.750.522466.709.1062.567.20本次试验一次给药受试者为妇科和骨科术后疼痛：一日给药受试者为骨科术后疼痛：一周给药者为晚期癌症疼痛。2.2镇痛效果2.2.1对照实验 全部受试者60例，试验组与对照组各30例。每间隔4h服药一次，日服三次，连续观察12h。用药前试验组泰勒宁和对照组泰诺因疼痛强度（PI）分别为6.331.03和6.771.19，均为中度疼痛，组间无统计学差异（P0.05）。服药后0.5h志至12h各时间点泰勒宁组疼痛强度差（PID）均高于泰诺因组，并存在明显的统计学差异（P0

9、.001）。二个组在T5和T9时的PID均较前一个时间点T4和T8略高，说明再次服药后，药效有一定程度的加强；全天镇痛效果（SPID）也显示出试验组优于对照组（P0.05或0.01。见表3-1。由表3-2可见，泰勒宁组用药后12h内完全缓解率在43%-53%之间，泰诺因组在13%-20%之间，前者优于后者（P0.05或P0.01。两个组的明显缓解率几乎无统计学差异，二个组中度缓解率后者略优。中度以上缓解率某些时间点如T6 、T7 、T8 、T11 、T12、组间存在统计学差异。表3-1.泰勒宁胶囊与泰诺因3号片一日对照试验用于手术后疼痛镇痛效果分析记录时间项目对照试验P值（h）(xS)泰勒宁胶

10、囊泰诺因3号（n=30）(n=30)T0P16.331.036.771.190.1375T0.5PID4.401.303.031.130.0001T15.500.634.301.110.0001T25.530.624.201.210.0001T35.470.783.871.360.0001T45.130.893.701.260.0001T55.460.734.231.280.0001T65.500.784.171.290.0001T75.301.024.071.360.0002T85.171.123.871.330.0001T95.430.864.101.290.0001T105.500.77

11、3.901.480.0001T115.301.023.571.850.0001T125.231.043.332.080.0001SPID25.663.790.0001P0.001，泰勒宁胶囊组与泰诺因3号比较表3-2.泰勒宁胶囊与泰诺因3号片一日对照试验用于手术后疼痛缓解率（PAR）比较试验药物记录时间疼痛缓解率n(%)未缓解轻度缓解中度缓解明显缓解完全缓解中度以上缓解泰勒宁胶囊T030(100.0)（n=30）T0.501(3.3)6(20.0)*21(70.0)*2(6.7)29(96.7)T1000*17(56.7)13(43.3)*30(100.0)T2000*16(53.3)14(4

12、6.7)*30(100.0)T3001(3.3)*14(46.7)15(50.0)*30(100.0)T4003(10.0)*14(46.7)13(43.3)*30(100.0)T5000*15(50.0)15(50.0)*30(100.0)T600*1(3.3)13(43.3)16(53.3)*30(100.0)*T700*3(10.0)11(36.7)16(53.3)*30(100.0)*T800*3(10.0)14(46.7)13(43.3)*30(100.0)*T9001(3.3)*13(43.3)16(53.3)*30(100.0)T10000*13(43.3)17(56.7)*30

13、(100.0)T1100*3(10.0)11(36.7)16(53.3)*30(100.0)*T1200*4(13.3)13(43.3)13(43.3)*30(100.0)*泰诺因3号T030(100.0)（n=30）T0.51(3.33)6(20.0)17(56.7)6(20.0)023(76.7)T103(10.0)10(33.3)13(43.3)4(13.3)37(91.0)T205(16.7)8(26.7)13(43.3)4(13.3)25(83.3)T305(16.7)9(30.0)13(43.3)3(10.0)25(83.3)T405(16.7)10(33.3)12(40.0)3(

14、10.0)25(83.3)T505(16.7)8(26.7)11(36.7)6(20.0)25(83.3)T606(20.0)7(23.3)12(40.0)5(16.7)24(80.0)T707(23.3)5(16.7)13(43.3)5(16.7)23(76.7)T807(23.3)6(20.0)13(43.3)4(13.3)23(76.7)T904(13.3)10(33.3)11(36.7)5(16.7)26(86.7)T1005(16.7)10(33.3)10(33.3)5(16.7)25(83.3)T113 (100.0)6(20.0)7(23.3)9(30.0)5(16.7)21(7

15、0.0)T124(13.33)7(23.3)5(16.7)9(30.0)5(16.7)19(63.3)*P0.05,*P0.01,*P0.001, 泰勒宁胶囊组与泰诺因3号组比较2.2.2单次给药 本组受试者27例，其中妇科术后17例，骨科术后10例。用药前疼痛强度（PI）为6.631.31，为中度疼痛。用药后0.5h开始起效，疼痛强度差（PID）为2.072.45，4.561.83,4.521.84。用药后0.5h开始下降，详见表4-1和图1。表4-1 泰勒宁胶囊单次给药用于手术后疼痛效果及疼痛及疼痛缓妥率分析（n=27）记录时间疼痛强度疼痛缓解率n(%)(h)(xS)未缓解轻度缓解中度缓解

16、明显缓解完全级解中度以上T0P16.631.3127（100.0）T0.5PI2.702.455(18.5)6(22.2)6(22.2)9(33.3)1(3.7)16(59.3)T1PID4.261.721(3.7)3(11.1)5(18.5)14(51.9)4(14.8)23(85.2)T2PID4.781.53P05(18.5)2(7.4)16(59.3)4(14.8)22(81.5)T3PID4.561.831(3.7)3(11.1)4(14.8)14(51.9)5(18.5)23(85.2)T4PID4.521.842(7.4)2(7.4)5(18.5)14(51.9)4(14.8)2

17、3(85.2)T5PID4.221.802(7.4)2(7.4)5(18.5)13(48.1)4(14.8)22(81.5)T6PID3.741.974(14.8)4(14.8)7(25.9)11(40.7)1(3.7)19(70.4)SPID16.177.79图.1泰勒宁单次给药用于手术后疼痛时效曲线2.2.3一周给药 本组受试者15例，主要用于晚期癌疼。用药前疼痛强度（PI）为7.330.82，为中重度疼痛。根据试验设计要求，用药1-4日进行剂量调整，因而由表4-2可见：用药第1日完全缓解率为0，明显缓解率20%，中度以上缓解率60%。用药第2日明显缓解率与中度以上缓解率有增加，但完全缓解

18、率仍很低。第3日明显缓解率可达46.7%，完全缓解率26.7%，中度缓解率86.7%，第4日上述三个率分别为33.3%、46.7%和93.3%。第6、7日完全缓解率80%，中度以上缓解率为100%。见表4-2。2.2.4有效率泰勒宁与泰诺因3号组对照试验总有效率分别为100%和90%，组间无统计学差异（P0.001泰勒宁开放试验结果与对照试验结果接近。见表5、表6。表4-2. 泰勒宁胶囊一周给药用于癌症疼痛镇痛效果及疼痛缓解率分析（n=15）记录时间疼痛强度疼痛缓解率n(%)(xS)未缓解轻度缓解中度缓解明显缓解完全缓解中度以上给药前T0PI7.330.8215(100.0)第1日T1PID2

19、.272.315(33.3)5(33.3)1(6.7)4(26.7)05(33.3)T6PID2.932.403(20.0)4(26.7)3(20.0)5(33.3)08(53.3)T12PID2.471.772(13.3)4(26.7)6(40.0)3(20.0)09(60.0)SPID2.962.76第2日T1PID4.002.104(26.7)2(13.3)8(53.3)1(6.7)09(60.0)T6PID4.471.8803(20.0)2(13.3)9(6Q.0)1(6.7)12(80.0)T12PID4.272.0204(26.7)2(13.3)8(53.3)1(6.7)11(73

20、.3)SPID5.102.570第3日T1PID5.271.9402(13.3)2(13.3)7(46.7)4(26.7)13(86.7)T6PID5.531.9902(13.3)2(13.3)5(33.3)6(40.0)13(86.7)T12PID5.201.9702(13.3)2(13.3)7(46.7)4(26.7)13(86.7)SPID6.622.42第4日T1PID5.931.6202(13.3)1(6.7)4(26.7)8(53.3)13(86.7)T6PID6.001.7702(13.3)1(6.7)4(26.7)8(53.3)13(86.7)T123PID5.931.4401

21、(6.7)2(13.3)5(33.3)7(46.7)14(93.3)SPID7.432.02第5日T1PID6.331.29003(20.0)3(20.0)9(60.0)15(100.0)T6PID6.471.30002(13.3)2(13.3)11(73.3)15(100.0)T12PID6.601.18002(13.3)2(13.3)11(73.3)15(100.0)SPID7.961.57第6日T1PID6.401.24002(13.3)4(26.7)9(60.0)15(100.0)T6PID6.671.23002(13.3)1(6.7)12(80.0)15(100.0)T12PID6.

22、671.23002(13.3)1(6.7)12(80.0)15(100.0)SPID8.071.52第7日T1PID6.671.23002(13.3)1(6.7)12(80.0)15(100.0)T6PID6.671.23002(13.3)1(6.7)12(80.0)15(100.0)T12PID6.671.23002(13.3)1(6.7)12(80.0)15(100.0)SPID8.331.53表5.泰勒宁胶囊临床试验用于镇痛有效率分析对照实验P值一次用药一周用药项 目泰勒宁胶囊泰诺因3号泰勒宁胶囊泰勒宁胶囊(n=30)(n=30)(n=27)(n=15)总有效n30270.2372615

23、(%)(100.0)(90.0)(96.3)(100.0)显效n30180.000*2213(%)(100.0)(60.0)(81.5)(86.7)有效n090.001*42(%)(30.0)(14.8)(13.3)无效n030.23710(%)(10.0)(3.7)注：显效=明显缓解+完全缓解；有效=中度缓解；无效=未缓解+轻度缓解。总有效=显效+有效*P0.01，*P0.001，泰勒宁组与泰诺因3号组比较表6. 15例泰勒宁胶囊用于癌症受试者用药剂量与有效率相关性分析用药平均日例数原疼痛强度疼痛强度差总有效显效有效无效天数剂量（粒）（n）(xs)(XS)(n)%nnn第1天3147.350

24、.842.211.538(57.1)446617.000.006.000.001(100.0)1-第4天357.400.556.400.895(100.0)5-6107.300.955.701.649(90.0)811第7天357.400.557.200.455(100.0)5-6107.300.956.401.4310(100.0)82-2.3不良反应 与泰勒宁紧密相前的不良反应临床表现主要有头晕、嗜睡、胃不适、恶心、呕吐、便秘等，与之可能有关的不良反应还有皮肤瘙痒和皮疹。发生率均较低，与泰诺因3号比较似乎略高，但无统计学差异。该药对呼吸、血压、脉搏无影响。经15例一周用药前后血尿常规、肝功

25、能及心电图自身对照无异常改变。表7-1. 泰勒宁胶囊与泰诺因3号片一日对照试验不良反应相关性分析临床表现用药前泰勒宁胶囊（n=30）无关泰诺因3号（n=30）无关肯定很可能可能肯定很可能可能有关有关有关有关有关有关头晕n1-1-(%)3.3-3.3-嗜睡n-11-(%)-3.33.3-胃不适n-1-1-(%)-3.3-3.3-皮肤瘙痒n-1-(%)-3.3-皮疹n-1-(%)-3.3-共计n1123-1-(%)3.33.36.710.0-3.3-表7-2. 泰勒宁胶囊单次给药用于手术后疼痛不良反应相关性分析临床表现用药前泰勒宁胶囊（n=27）肯定很可能可能无关有关有关有关头晕n-1-(%)-3

26、.7-嗜睡n1-12(%)3.7-3.77.4胃不适n-1-(%)-3.7-恶心n-1-1(%)-3.7-3.7呕吐n-1-(%)-3.7-共计n14-13(%)3.714.8-3.711.1表7-3. 泰勒宁胶囊一周给药用于癌症疼痛不良反应相关性分析临床表现用药前泰勒宁胶囊（n=27）肯定很可能可能无关有关有关有关头晕n1-21(%)6.7-13.36.7头痛n1-1(%)6.7-6.7嗜睡n4-31(%)26.7-20.06.7胃不适n3-23(%)20.0-13.320.0恶心n4-21(%)26.7-13.36.7呕吐n2-1(%)13.3-6.7便秘n-12-(%)-6.713.3-共计n15-1118(%)100.0-6.773.353.33 结论3.1.镇痛 强度泰勒宁为中等强度镇痛药。对于各种手术后或晚期癌症引起的中度或中重度急慢性疼痛具有良好的镇痛效果。有效率可达100%。3.2.使用剂量 术后疼痛每次服1-2粒，每间隔4-6h重复给药一次。用于癌症慢性疼痛每24h服3-6粒。3.3.安全性、不良反应主要有头晕、嗜睡、胃不适、恶心、呕吐、便秘、皮疹等，发生率很低。一般无严重不良反应，长期使用有发生依赖性的可能。