羟基咔唑的合成工艺研究本科毕业论文.doc

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1、四川大学本科毕业论文 4-羟基咔唑的合成工艺优化摘要：4-羟基咔唑是重要的降血压治疗药物卡维地洛的起始原料。目前，4-羟基咔唑的合成路线，虽然相对优化，可是依然经济效益不是很高，为此，在这项工作中，主要研究任务是（1）通过对温度，PH，反应时间的调整，对4羟基卡唑的合成工艺条件进行优化。（2）确定最佳的工艺条件，通过试验，确定以5%的Pd-C作为催化剂，可重复使用次数，和催化效果。通过（1）、（2）的试验结论可与以1,3-环己二酮和苯肼为原料，通过环合，去氢两步得到4-羟基咔唑的方法，进行横向比较。实验结果表明，经过合成优化后，4-羟基咔唑的合成成本比另一种合成方法要低，而且产率较高，原料对环

2、境基本无污染。关键词：4-羟基咔唑；合成；环合；工艺优化Optimization of 4 - Hydroxy carbazole synthesis processMajor: Pharmaceutical engineeringUndergraduate: Supervisor: Prof. Tang xiaohaiAbstract: 4-Hydroxy carbazole is a drug or chemical intermediates, it is an important starting material of carvedilol lowering blood pressu

3、re.However, the synthesis routes of 4-Hydroxy carbazole is relatively optimized, it still has no very high economic benefits. So in this work, the main task is: (1) to adjust the temperature, pH value and reaction time, for optimizing the synthesis process conditions of 4-Hydroxy carbazole; (2) to d

4、etermine the optimal conditions, through tests to determine the 5% Pd-C as a catalyst, it can be reused and enhance the catalytic effect. Through the conclusions of (1) and (2), we can compare with the methods using 1,3-cyclohexanedione and phenylhydrazine as raw materials, through cyclization and d

5、ehydrogenase, then obtain 4-Hydroxy carbazole . The experimental results show that the optimized 4-Hydroxy carbazole synthesis has a lower cost, but higher yield, and little environment pollution than the other synthetic method.Keywords: 4-Hydroxycarbazole; Optimization;Cyclization; process conditio

6、n5目 录1.前言11.1高血压及其治疗方法11.1.1高血压现状11.1.2高血压治疗方法11.24-羟基咔唑、卡维地洛及4-羟基咔唑的合成背景21.2.14-羟基咔唑21.2.2卡维地洛21.2.34-羟基咔唑的合成背景41.34-羟基咔唑合成的国内外研究现状41.3.14-羟基咔唑的合成方法51.3.2实验方案及其意义71.4小结72.4-羟基咔唑的合成72.1 试剂与仪器82.1.1试剂82.1.2仪器错误！未定义书签。2.2合成原理122.2.11,3-环己二酮和2-氯环己酮的反应原理92.2.2氨水与3,4,5,7,8,9-六氢-二苯并呋喃-1-酮反应原理错误！未定义书签。2.2.

7、31,2,3,5,6,7,8,9-八氢咔唑-4-酮催化去氢错误！未定义书签。2.3 实验步骤82.3.13,4,5,7,8,9-六氢-二苯并呋喃-1-酮的合成82.3.21,2,3,5,6,7,8,9-八氢咔唑-4-酮的合成错误！未定义书签。2.3.21,2,3,5,6,7,8,9-八氢咔唑-4-酮的合成错误！未定义书签。2.4 产物核磁分析82.4.1核磁分析的仪器和试剂82.4.2核磁图谱分析错误！未定义书签。2.4.2结果与讨论错误！未定义书签。3.实验结果与讨论133.1合成优化133.1.1中间体1的合成优化133.12中间体2的合成优化133.1.34-羟基咔唑的合成优化.133.

8、2实验结果对比133.2.1反应转化率对比133.2.2成本对比143.2.3小结与讨论153.3总结17参考文献18声 明19致 谢201.前言1.1高血压及其治疗方法1.1.1高血压病的现状目前，我国每年有300万人死于心血管疾病，占全部死亡原因的40，是我国居民的头号杀手1。高血压病除本身的直接危害外，更主要的是造成心、脑、肾等靶器官的损害。2002年中国居民营养与健康状况调查显示，我国18岁及以上居民高血压患病率为18.8，与1991年相比，患病率上升31。与我国高血压流行现状和发展趋势形成鲜明对比的是，1991年我国公众的高血压知晓率、治疗率和控制率均处于极低水平，分别只有27、12

9、和3，即使到了2002年也只有30、25和6，与国外先进国家的高血压防治水平有着明显的差距。高血压的防治成为心血管病防治的重中之重2。近年来，高血压发病趋于青年化。1.1.2 高血压治疗方法治疗高血压的方法一般有四种：(1)一般治疗注意劳逸结合，保持足够的睡眠，参加力所能及的工作、体力劳动和体育锻炼。注意饮食调节，以低盐、低动物脂肪饮食为宜，并避免进富含胆固醇的食物。肥胖者适当控制食量和总热量，适当减轻体重，不吸烟。(2)药物治疗根据病情合理使用降压药物，使血压维持在正常或接近正常水平，对减轻症状，延缓病情进展以及防止脑血管意外、心力衰竭和肾功能衰竭等并发症都有作用。降压药物种类很多，各有其特

10、点，目前趋向于作用持久，服用次数减少的长效制剂或剂型，以方便病人服用。(3)康复治疗临床治疗和康复医疗相结合，可更好地降低血压，减轻症状，稳定疗效，同时可减少药物用量。康复医疗还有助于改善心血管功能及血脂代谢，防治血管硬化，减少脑、心、肾并发症。(4)迅速降压措施治疗高血压危象和高血压脑病时需迅速降压，可用静脉注射或滴注给药措施3。1.2 4-羟基咔唑、卡维地洛及4-羟基咔唑的合成背景1.2.1 4-羟基咔唑4-羟基咔唑(4-Hydroxycarbazole,4-Hydroxy-9H-carbazole) 类白色粉末，微溶于，易溶于乙醚、乙酸、DMSO，是医药保健 / 医药原料、中间体，是重要

11、的降血压治疗药物卡维地洛的起始原料4。1.2.2 卡维地洛卡维地洛降压迅速,可长时间维持降压作用,口服易于吸收,代谢完全,无任何副作用,目前国内有数家企业生产。卡维地洛可阻断及受体，无内在活性。在高浓度时尚具钙拮抗作用。其阻断受体的作用较强，为拉贝洛尔的33倍，为普萘洛尔的3倍。可扩张血管、减少外周阻力和降低血压，对输出量及心率影响不大。口服后吸收迅速，约2小时达血药浓度峰值。生物利用度约30。在血浆中与血浆蛋白结合率为95。具有较大程度的首过效应。t1/2约2小时；t1/2约14小时1。从药代动力学上说：卡维地洛口服后易于吸收，绝对生物利用度(F)约为25%35，有明显的首过效应，消除相半衰

12、期(t1/2b)约为710小时。与食物一起服用时，其吸收减慢，但对生物利用度没有明显影响，且可减少引起体位性低血压的危险性。卡维地洛为碱性亲脂化合物，与血浆蛋白结合率大于98%。其稳态分布容积大约为1.5L，血浆清除率为500700ml/min。卡维地洛代谢完全，其代谢产物先经胆汁再通过粪便排出，不到2以原形随尿液排出。8名健康受试者单次服用本品30mg，进行药代动力学测定，血药浓度峰(Cmax)为89.89ng/ml，消除相半衰期(t1/2b)为2.01小时，曲线下面积(AUC)为233.1(ngh)/ml。卡维地洛2%以原型经尿排出，血浆清除率为500700ml/min，代谢产物主要通过胆

13、汁排入粪便。心功能不全患者的稳态血药浓度随剂量的增加而成比例的增加，平均AUC和Cmax增高，终末消除T1/2与健康者相似。肝肾功能不全的患者，卡维地洛的血浆浓度增加。老年人卡维地洛的血浆水平比年轻人大约高50%从毒理学上说：卡维地洛在治疗剂量范围内，兼有1和非选择性受体阻滞作用，无内在拟交感活性。本品阻滞突触后膜1受体，从而扩张血管、降低外周血管阻力；阻滞受体，抑制肾脏分泌肾素，阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统，产生降压作用。卡维地洛降压迅速，可长时间维持降压作用。对左室射血分数、心功能、肾功能、肾血流灌注、外周血流量、血浆电解质和血脂水平没有影响，不影响心率或使其稍微减慢，极少产生水钠潴留

14、。卡维地洛与其他药物的相互作用：1.CYP2D6抑制剂无卡维地洛与CYP2D6抑制剂(如奎尼丁、氟西汀、帕罗西汀)相互作用的研究，但预计该类药物将提高卡维地洛右旋体的浓度。回顾性分析表明，2D6代谢不良者在加量期眩晕的发生率高，推测可能是由于浓度增高的具有阻滞活性的右旋体的血管扩张作用。2.耗竭儿茶酚胺的药物卡维地洛与可耗竭儿茶酚胺药物(如利血平、单氨氧化酶抑制剂)同时服用，必须密切观察患者的低血压和/或严重心动过缓症状。3.地高辛卡维地洛和地高辛同时服用，可增加血地高辛浓度15%。4.可乐定与卡维地洛同时服用，可能增强降低血压和减慢心率的作用。在停用可乐定前几天应先停用卡维地洛，然后可乐定逐

15、渐减量至停药。5.环胞素增加环胞素的血谷浓度，环胞素需要减量以维持在治疗浓度之内。建议开始卡维地洛的治疗后密切监测环胞素浓度，适当调整环胞素剂量。6.肝代谢诱导剂和抑制剂雷米封减少70%的卡维地洛血浆浓度。西米替丁使卡维地洛的AUC增加30%，但Cmax无变化。7.钙拮抗剂有报道与地尔硫卓合用发生传导障碍。建议与其它受体阻滞剂一样，与维拉帕米或地尔硫卓类钙拮抗剂合用时，需监测心电图和血压。8.胰岛素或口服降糖药具有受体阻滞活性的药物可能增强胰岛素或口服降糖药降低血糖的作用，因此需监测血糖。在服用卡维地洛要注意用法和用量：剂量必须个体化，需在医师的密切监测下加量。1.高血压推荐起始剂量6.25m

16、g/次，一日二次口服，如果可耐受，以服药后1小时的立位收缩压作为指导，维持该剂量714天，然后根据谷浓度时的血压，在需要的情况下增至12.5mg/次，一日二次。同样，剂量可增至25mg/次，一日二次。一般在714天内达到完全的降压作用。总量不得超过50mg/日。本品须和食物一起服用，以减慢吸收，降低体位性低血压的发生。在本品的基础上加用利尿剂或在利尿剂的基础上加用本品，预计可产生累加作用，扩大本品的体位性作用5。1.2.3 4-羟基咔唑的合成背景而4-羟基咔唑在近几十年来，很多专家、研究人员做了很多研究，对合成的方法和工艺的改进。主要面临以下几个问题：（1）合成原料的选择，如：Boehring

17、er Mannheim在Germany Pat.No.2240599上发表的一种用溴苯硝基和碘苯甲醚，一种用氯苯硝基和二硝基联苯合成4-羟基咔唑合成的合成路径6。然而在以上的这些专利中把HN3作为起始原料是不经济而且危险的，并不能在工业生产中使用的。（2）反应路径的选择，如：在US.Pat.No.4,273,711,上发表了另一篇合成4-羟基咔唑的方法。根据这个专利，环己二酮与与苯肼反应生成1，3-二酮-单苯腙环己烷，这是在Fischer用氯化锌加入到1,2,3,4-四氢-4-氧-咔唑，使4-羟基咔唑在Ni做催化剂下，去氢重组中发现的。然而，US.Pat.No.4,273,711的缺点是在使用

18、乙酸时会产生很刺激性的气味,更糟的是去氢反应的时间过长,而且这个路径在工业生产4-羟基咔唑是 不经济的。（3）催化剂的选择，如：在2000.2.10的Oganic Letter 1387页有一篇关于合成3,4,5,7,8,9-6H-二苯并呋喃-1-酮。内容涉及以Ag2CO3/Celite作为催化剂，催化1,3-环己酮和苯亚磺酰环己酮反应。然而使用Ag2CO3在工业生产中是不经济的。（4）产物的产率，如1962年39期J.Indian.Chem.Soc.第599页，用1，3-环己二酮与碳酸氢钾、甲醇反应，生成3,4,5,7,8,9-六氢-二苯并呋喃。然而，这个反应有一个缺点：相对于其他低产率反应

19、的53%。通过对此的重视，现在的发明者以1，3环己二酮与2-氯环己酮在氢氧化钠，甲醇和水这些优化的条件下，产率明显增加55%，但是他们发现2-氯环己酮在碱性的条件下不稳定，在这个条件下很难提高产率7。因此,在最近的发明中保持避免发生以上的问题,而获得最佳的合成路径。1.3 4-羟基咔唑合成的国内外研究现状verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-carbazol的三种方法：1，2分别以Bromnitro- benzol and Jodanisol ,Chlornitrobenzol and Dinitrobiphenly为原料通过联苯化、还原、叠氮化、环合

20、、脱甲基 5 步反应制得4-羟基咔唑，3是以1,3-环己二酮和苯肼为原料直接环合，去氢得到4-羟基咔唑8。原以邻溴硝基苯与邻碘苯甲醚为原料 ,经联苯化、还原、叠氮化、环合、脱甲基 5 步反应制得。黄世亮、于 红、孙歆慧、高文芳以铜粉作催化剂合成2-硝基-2-甲氧基联苯，在于亚磷酸三乙酯反应生成4-甲氧基咔唑，后用无水三氯化铝及甲苯将甲氧基转换成羟基。改进后的合成路线由原来的5步反应缩短到3步9。而陈卫民、徐继红以1, 3-环己二酮为原料先合成1, 32环己二酮单苯腙, 再在氯化锌催化下环合, 最后以Raney 镍催化脱氢合成4-羟基咔唑10。对4-羟基咔唑的合成工艺进行了优化。1.3.14-羟

21、基咔唑的合成方法近几十年来,4-羟基咔唑的合成方法得到了更深一步的研究，同时它的合成工艺也得到了更深一步的优化。以下列出4种方法作为参照：1.3.1.1以1,2,3,5,6,7,8,9-八氢咔唑-4-酮为原料根据文献11在Pd-C作为催化剂，偏三甲苯（1,2,4-三甲苯）、Ph-O-Ph作为溶剂，250的条件下反应18个小时，得到4-羟基咔唑。图1.1 4-羟基咔唑合成路线11.3.1.2 以苯胺、1,3-环己二酮和1-十二烯为原料根据文献12分四个步骤完成4-羟基咔唑的合成。第一步：使苯胺成游离态生成苯肼盐的形态第二步：将第一步的苯肼盐和1,3-环己二酮反应第三部：环合化第四步：以Pd-C作

22、为催化剂催化去氢。图1.2 4-羟基咔唑合成路线21.3.1.3 3-肼联苯环己酮和1-十二烯为原料根据文献13分两步完成4-羟基咔唑的合成。合成方法如下：第一步：环合化第二步：以Pd-C作为催化剂催化去氢图1.3 4-羟基咔唑合成路线31.3.1.4 以1,3-环己二酮和2-氯环己酮为原料根据文献14分三步完成4-基咔唑的合成。合成方法如下：第一步：联苯和环合化第二步：氮取代第三步：以Pd-C作为催化剂催化去氢图1.4 4-羟基咔唑合成路线41.3.2实验方案及其意义1.3.2.1 实验方案根据国内外研究情况，4-羟基咔唑的合成中要避免尽量转化率低、高毒原料，反应的歧化多等情况的发生。本次研

23、究的方案选择第四种方法进行工艺优化。1.3.2.2 实验意义本次试验是以1，3环己二酮和2-氯环己酮为原料，通过环合、氮取代、和去氢三步得到4-羟基咔唑的方法。主要研究以下几方面：（1） 通过对温度，PH，反应时间的调整，对4羟基卡唑的合成工艺条件进行优化，确定最佳的工艺条件。（2）通过试验，确定以5%的Pd-C作为催化剂，可重复使用次数，和催化效果。该方法的局限性是：反应的条件较为苛刻，需要在高温高压的条件下进行反应；反应历经的时间过长，一个阶段的反应和处理产物的时间过长；反应原料和催化剂的价格较为昂贵；产物的分离效果要好，否则杂质和产物很难分离；1.4小结1.5选题意义及主要研究内容尽管一

24、些的合成方法有可取之处，但是相对而言转化率较低，相应的产物的经济效益就会较低，越来越多的研究工作表明上述其他方法有不少局限性。可见通过本次试验得到的产物,无论就原料、转化率、原料的安全性和产品的经济效益上都具有较高的优势。四川大学本科毕业论文 扁桃酸衍生化的手性固定相色谱分析研究2. 4-羟基咔唑的合成2.1试剂与仪器2.1.1试剂实验试剂见表2.1。表2.1 实验试剂名称纯度生产厂家2-氯环己酮化学纯1，3-环己二酮分析纯丙酮分析纯重庆吉元化学有限公司甲醇分析纯天津市致远化学试剂有限公司无水碳酸钾分析纯天津市博迪化工有限公司二氯甲烷分析纯天津市致远化学试剂有限公司石油醚分析纯天津市致远化学试

25、剂有限公司乙酸乙酯分析纯天津市致远化学试剂有限公司盐酸3638%四川西陇化工有限公司氨水2528%成都金山化学试剂有限公司钯炭催化剂5%大连通用化工有限公司1-甲基萘分析纯中国医药公司北京采购供应站无水硫酸镁分析纯成都金山化学试剂有限公司氢氧化钠分析纯天津市博迪化工有限公司氯化钠分析纯成都金山化学试剂有限公司无水乙醇化学纯上海有机化工试剂研究所2.1.2.仪器实验仪器见表2.2。表2.2 实验仪器仪器名称型号生产厂家恒温磁力搅拌器85-2型上海司乐仪器厂旋转蒸发仪R-201型上海申顺生物科技有限公司电子天平FA2004北京赛多利斯系统有限公司恒速搅拌器S-212上海申顺生物科技有限公司XMTD

26、数字调节仪余姚精益温度仪表厂2.2 3,4,5,7,8,9-六氢-二苯并呋喃-1-酮2.2.1 实验原理根据文献14：1,3-环己二酮和2-氯环己酮反应，用丙酮作为溶剂，碳酸钾提供碱性反应环境，后用盐酸环合，生成3,4,5,7,8,9-六氢-二苯并呋喃-1-酮。图2.1 1,3-环己二酮和2-氯环己酮的联苯（环合化）反应使用丙酮作为反应的溶剂，把1,3-环己二酮和2-氯环己酮充分混合，加速反应。碳酸钾提供一个弱碱性环境，先烯醇化，后进行联苯化。它通过下式的反应步骤转化为联苯二醇，在酸性溶液中，环化得到3,4,5,7,8,9-六氢-二苯并呋喃-1-酮。其反应过程如图2.2所示。图2.2 1,3-

27、环己二酮和2-氯环己酮的联苯（环合化）反应的机理2.2.2 实验步骤本次反应进行了9次,列举如下四组数据，来表明优化条件进行过程，反应原料用量以及应条件见表2.3: 表2.3反应条件、原料用量及产率反应次数反应温度()反应时间（h）产量(g)产率(%)1，3-环己二酮2-氯环己酮无水碳酸钾丙酮1150525.0630.3533.7667.0237.8297270550.1261.467.4134.675.9598.5370 4.5101.20119.0134.84268.73150.597.6470 4.5150.5178.35207.1311.5219.398.8 (1)在恒速磁力搅拌器上，

28、安装好加热装置和冷凝回流装置（采用机械搅拌），先称用500ml量筒取50g丙酮加入到1L的三颈烧瓶中，后搅拌加入50.2g1，3环己二酮和67.4g无水碳酸钾，用200m的恒样滴液漏斗，滴加2-氯环己酮61.4g，混合均匀后，开始加热（设定反应温度为70）。(2)反应5个小时，将反应的产物转移到2L的圆底烧瓶中。用24口的防爆球在旋转蒸发仪上，旋蒸出去反应的溶剂丙酮，至无气泡溢出。将产物转移到1L的烧杯中。用1L的量筒量取200ml的水，加入到产物中，在磁力搅拌器上，用搅拌子使其充分混合。150ml饱和盐酸和150ml的水配制而成6mol的盐酸，调节PH值至约为2时为止。二氯甲烷作为萃取剂，5

29、00ml的分液漏斗进行萃取，反复萃取6次，二氯甲烷分层时，水油混合区较难分离，使用玻璃棒在水油混合区搅拌，加速分离。(3)减压蒸干二氯甲烷，得到黄色油状液体。用2L的烧杯装约1500ml水搅拌，加入黄色油状液体粘附在圆底烧瓶上的黄色液体用甲醇洗脱，加入到水中，使晶体析出。(4)抽虑，得到4-羟基咔唑中间体1，真空干燥。2.3 1,2,3,5,6,7,8,9-八氢咔唑-4-酮2.3.1 实验原理根据文献14：氨水与3,4,5,7,8,9-六氢-二苯并呋喃-1-酮反应，在高温，高压条件下合成1,2,3,5,6,7,8,9-八氢咔唑-4-酮。图2.3 仲丁胺与3，5-二硝基苯甲酸的酰化反应氨水与3,

30、4,5,7,8,9-六氢-二苯并呋喃-1-酮反应,在高温，高压下，呋喃环开环，经过一系列的反应历程，最终得到1,2,3,5,6,7,8,9-八氢咔唑-4-酮。其反应机理见图2.4。图2.4氨水与3，4，5，7，8，9-六氢-二苯并呋喃-1-酮反应机理182.3.2 实验步骤本次反应进行了6次,列举如下四组数据，来表明优化条件进行过程，反应原料用量以及反应条件见表2.4：反应次数反应温度()转速（r/min）反应时间（h）投料(g)产量(g)产率(%)中间体12528%氨水一1301500206.136.44.472二 130 1500 1925.2160.024.0198.2三 130 150

31、0 18.525.6100.524.2599.2四 130 1500 17.525.350.824.3199.4表2.4 反应条件、原料用量及产率(1)用100ml的量筒称取2528%的氨水25.3克，加入到1L的高压反应容器中，称取50.8克的中间体加入到反应容器中，密封好高压反应釜，将反应釜固定在磁力搅拌器上，设定转速为1500r/min,反应温度为130。(2)开始反应，持续反应20个小时，反应约1.5个小时后，反应釜中的压强为12.5MPa。(3)反应20个小时后，停止搅拌，停止加热，冷却反应釜。反应釜冷却后，开启反应釜，将反应产物到入1L的烧杯中。使用抽虑装置，将产物抽虑得到灰白色粉

32、末（湿），用蒸馏水洗去产物上的氨水，反复水洗3次。(4)点板测定其纯度（乙酸乙酯：石油醚=4：1作为展开剂），点板上只出现一个点，产物较纯。(5)将灰白色的粉末转移到真空干燥器中，干燥后，得到24.31克。2.4 4-羟基咔唑2.4.1 实验原理根据文献14：1,2,3,5,6,7,8,9-八氢咔唑-4-酮在Pd-C金属催化剂的催化作用下，催化去氢。反应方程式见图2.5。但在这个过程中反映历程较长，反应现象不明显，故要不时的检测，其反应程度，至反应转化率达到最佳状态。图2.5 1,2,3,5,6,7,8,9-八氢咔唑-4-酮催化去氢反应上述三个反应所应用的试剂相对都比较便宜，而且反应条件温和，

33、产率也比较高，产品也便于纯化，这正是选择这几种试剂的原因。2.4.2 实验步骤本次反应进行了7次,列举如下四组数据，来表明优化条件进行过程，反应原料用量以及反应条件见表2.5：表2.5 反应原料用量及反应条件反应次数反应温度()反应时间（h）投料(g)产量(g)产率(%)中间体21-甲基萘5%的Pd-C一230120.523.30.050.3772.3二23016.55.2031.20.513.9277.8三220 145.1230.13.7475.4四220 12.55.2330.63.8375.6 (1)称取5.12g的中间体2、0.51g的5%Pd-C和30.1g的1-甲基萘，加入到50

34、ml的三颈烧瓶中。装好反应装置，通入氩气，开始搅拌。15分钟后，开始加热。每隔3个小时点板测定其反应进行程度，乙酸乙酯：石油醚=3：1作为展开剂。(2)反应13个小时后，点板上的点只有一个，与原料点不在一个位置。(3)停止加热。趁热将反应产物倒入布什漏斗中，进行抽虑，将5%Pd-C回收。(4)将抽虑瓶中的液体转移到烧杯中，用乙酸乙酯将附着在抽虑瓶壁上的液体洗脱，倒入到烧杯中。使用10%的NaOH溶液将反应产物转化成盐，转移到水层中。(5)将烧杯中液体转移到分液漏斗中，进行分液。将水层的液体倒入到500ml烧杯中，将上层液体转移到另一个500ml烧杯中。将水层的液体用乙酸乙酯反复洗5次。水层的颜

35、色由黄色慢慢变澄清，最后液体略带黄色。(6)用6mol/L的盐酸调节PH值，使水层中的液体PH值为4时将水层的液体转移到500ml的圆底烧瓶中，在旋转蒸发仪上进行旋蒸，旋蒸温度为69，负压为0.8MPa，减压蒸馏出里面的水，最后得到类白色附体。(7)将500ml的乙醇加入到到圆底烧瓶中，使产物溶解。进行抽虑除去NaCl。(8)减压蒸馏得到0.64克的4-羟基咔唑粗产品。3 实验结果与讨论3.1 产物核磁分析3.1.1 仪器与试剂(1)仪器: 仪器：Bruker Avance 400 MHz核磁共振仪；核磁管，上海楚柏实验室设备有限公司(2)试剂：氘代DMSO，分析纯，上海达瑞精细化学品有限公司

36、3.1.2 核磁图谱分析1H NMR数据表示：化学位移用ppm表示， 氘代DMSO做溶剂，其残峰分别是2.49 ppm左右，水峰在3.33 ppm左右。其中峰的表示：s=单峰，d=双峰，t=三峰，q=四重峰，m=多重峰，耦合常数（J）都以Hz为单位。3.1.2.1 中间体2的核磁谱图的分析Ma-1: 1HNMR (DMSO-d6,400MHz):1.618(m,J=6.4Hz,2H),1.680(m,J=8.0Hz,2H),1.954(5,J=5.6Hz,2H),2.215(t,J=9.2Hz,2H), 2.429(t,J=6.0Hz,2H), 2.516 (t, J=6.8Hz,2H); 2

37、.654 (t, J=6.4Hz,2H);10.859(s,1H) 核磁分析和质谱检测的结果，证实是1,2,3,5,6,7,8,9-八氢咔唑-4-酮。3.1.2.2 4-羟基咔唑的核磁图谱的分析Ma-1: 1HNMR(DMSO-d6,400MHz) :5.021(s,1H),6.465(d,J=7.2Hz,2H),6.813(d,J=6.0Hz,1H),6.865(d,J=8.4Hz,1H),6.934(t,J=5.6Hz,1H), 7.065 (t, J=6.8Hz,1H); 7.358 (t, J=6.4Hz,1H); 7.463(t, J=7.2Hz,1H);10.156(s,1H)。核

38、磁分析和质谱检测的结果，证实是4-羟基咔唑。3.2合成优化3.2.1. 中间体1的合成优化(1)反应温度：70(2)投料比：1，3-环己二酮：2-氯环己酮：无水碳酸钾：丙酮=1:1.2:1:2(3)PH值调节到23时，即可(4)萃取：二氯甲烷作为萃取液，会出现较大得水油混合区，可加入饱和得食盐水，加速分层，使分层效果更好。(5)重结晶时：在搅拌得条件下，析出晶体，不仅需要得时间短而且萃取效果好。3.2.2. 中间体2的合成优化(1)投料比：中间体1：25%28%的氨水=1：2(2)反应时间：17.5个小时3.2.3. 4-羟基咔唑的合成优化(1)反应温度：200(2)反应时间：12.5个小时(

39、3)5%的Pd-C可反复催化6次3.3 实试验结果对比本次实验通过纵向对比和横向对比，对合成工艺进行优化。3.3.1.反应转化率(纵向对比)3.3.1.1 中间体1产率对比表3.1中间体1的反应条件和产率反应次数反应温度()反应时间（h）产量(g)产率(%)一150537.8297二70575.9598.5三604.5150.597.6四604.5219.398.8按照文献14，中间体1合成的反应中，适当的调节反应条件见表3.1，由于丙酮的沸点为56.48，而丙酮作为溶剂，故调节反应的温度至60，反应任然可以顺利进行，且产率任然较高。3.3.1.2 中间体2产率对比表3.2 中间体2的反应条件

40、和投料以及产率反应次数反应时间（h）投料(g)产量(g)产率(%)中间体12528%氨水一206.136.44.472二1925.2160.024.0198.2三18.525.6100.524.2599.2四17.525.350.824.3199.4按照文献14，中间体2合成的反应中，适当的调节反应条件见表3.2，改变反应反应所需要的时间和投料比，时间在17.5个小时和投料比为中间体1：氨水=2：1时，产率任然较高。3.3.1.3 4-羟基咔唑的产率对比反应次数反应温度()反应时间（h）产量(g)产率(%)一230120.3772.3二23016.53.9277.8三220143.7475.4

41、四22012.53.8375.6表3.3 4-羟基咔唑合成的反应条件按照文献14，中间体2合成的反应中，改变反应反应所需要的时间和反应温度，时间在12.5个小时和反应温度为220见表3.3，4-羟基咔唑的产率基本上没什么影响。3.3.2. 成本对比(横向对比)与以1,3-环己二酮和苯肼为原料，合成得到4-羟基咔唑的方法成本进行对比。3.3.2.1 以1，3-环己二酮和2-氯环己酮为原料合成4-羟基咔唑第一步：3,4,5,7,8,9-六氢-二苯并呋喃-1-酮的合成。合成成本见表3.4。名称使用量单价使用计量的价格(元)1,3-环己二酮150.5g180000元/吨27.092氯环己酮178.35

42、g250000元/吨44.6碳酸钾207.1g6200元/吨1.28丙酮311.5g6800元/吨2.12水1600ml0.5元/L0.8生成中间体1的量219.3g中间体1的成本346元/kg表3.4 中间体一的成本第二步：1,2,3,5,6,7,8,9-八氢咔唑-4-酮的合成，合成成本表3.5。名称使用量单价使用计量的价格(元)中间体125.3g346元/kg8.75氨水50.8g800元/吨0.041生成中间体2的量24.31g中间体2的成本361.6元/kg表3.5 中间体2的成本第三步：4-羟基咔唑的合成，5%的Pd-C可反复催化6次，合成成本见表3.6。名称使用量单价使用计量的价格

43、(元)中间体230.72g361.6元/kg11.091-甲基萘330.2g30000元/吨9.906Pd-C 5%0.51 g2800元/500g2.856生成4-羟基咔唑的量22.49g4-羟基咔唑的成本1060.56元/kg表3.6 4羟基咔唑的合成成本1-甲基萘通过减压蒸馏除去乙酸乙酯，回收，可反复使用，除去1-甲基萘的费用，4羟基咔唑的成本为531.7元/kg。3.3.2.2 以1,3-环己二酮和苯肼为原料合成4-羟基咔唑第一步：合成中间体一名称使用量单价使用计量的价格(元)1,3-环己二酮1.2869kg180000元/吨193.035树脂3.216kg6000元/吨19.3苯肼1

44、.2869kg55元/KG70.78水45kg0.5元/L22.5乙醇25.7277L5300/吨136.3表3.7中间体一的合成成本第二步：合成4-羟基咔唑名称使用量单价使用计量的价格(元)2,3-dihydro-1H-carbazole-4(9H)-one1.37kg氢氧化钾2.74kg6200元/吨17Raney Ni1.03kg250KG2504-羟基咔唑708.915元/kg表3.8如果回收乙醇和重复使用树脂，则成本约为560元/kg左右3.1.3 小结与讨论通过以上数据和的对比，从总体上完成了4-羟基咔唑的合成优化，但是由于时间的限制，并不能更准确的得出结论。横向上，该方法合成4-羟基咔唑的费用要比通过苯肼合成的成本低30元/kg。3.4总结与讨论反应得到的3,4,5,7,8,9-