阿尔茨海默病的介绍.ppt

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1、案例患者于患者于1年前出现记忆力减退，反应迟钝，年前出现记忆力减退，反应迟钝，言语表达费力，四肢肌张力增高。逐渐出言语表达费力，四肢肌张力增高。逐渐出现不识亲人，神志恍惚，自言自语，甚至现不识亲人，神志恍惚，自言自语，甚至出现幻视幻听，二便失禁，生活不能自理。出现幻视幻听，二便失禁，生活不能自理。饮食、睡眠差，定向力、记忆力、判断力、饮食、睡眠差，定向力、记忆力、判断力、计算力明显减退。计算力明显减退。头颅头颅MRI示：双侧额深部、侧脑室旁白示：双侧额深部、侧脑室旁白质可见多发点片状等长质可见多发点片状等长T1长长T2信号，压水信号，压水像呈高信号，脑干及小脑未见异常信号。像呈高信号，脑干及小

2、脑未见异常信号。曾就诊于精神病医院治疗，病情未见好转曾就诊于精神病医院治疗，病情未见好转。英国前首相撒切尔夫人美国前总统里根阿尔茨海默病 Alzheimers disease AD 阿尔茨海默病即所谓的老年痴阿尔茨海默病即所谓的老年痴呆症呆症 发生在老年期及老年前期的一种发生在老年期及老年前期的一种原发性退行性脑病原发性退行性脑病,是一种持续性是一种持续性高级神经功能活动障碍，即在没有高级神经功能活动障碍，即在没有意识障碍的状态下，记忆、思维、意识障碍的状态下，记忆、思维、分析判断、视空间辨认、情绪等方分析判断、视空间辨认、情绪等方面的障碍。面的障碍。临床表现为认知和记忆功能不断恶化，临床表现

3、为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。患病率研神经精神症状和行为障碍。患病率研究显示，美国在究显示，美国在2000年的阿尔茨海年的阿尔茨海默病例数为默病例数为450万例，年龄每增加万例，年龄每增加5岁，阿尔茨海默病病人的百分数将上岁，阿尔茨海默病病人的百分数将上升升2倍，也就是说，倍，也就是说，60岁人群的患病岁人群的患病率为率为1%，而，而85岁人群的患病率为岁人群的患病率为30%。临床表现1 1、智力衰退、智力衰退 短期内出现思维迟缓、粘短期内出现思维迟缓、粘滞与僵化，自我中心，情绪不易控制，注意力滞与僵化，自我中

4、心，情绪不易控制，注意力不集中，迂赘，做事马虎。继而出现恶性型遗不集中，迂赘，做事马虎。继而出现恶性型遗忘，即刻回忆严重受损，常伴计算力减退。忘，即刻回忆严重受损，常伴计算力减退。同时可出现定向障碍。联想困难，理解同时可出现定向障碍。联想困难，理解力减退，判断力差。力减退，判断力差。2 2、行为改变、行为改变 行为先见幼稚苯拙，常进行为先见幼稚苯拙，常进行无效劳动，其后可有无目的性劳动。不注意行无效劳动，其后可有无目的性劳动。不注意个人卫生习惯，衣脏不洗，晨起不漱，有时出个人卫生习惯，衣脏不洗，晨起不漱，有时出现悖理与妨碍公共秩序的行为。晚期均行动不现悖理与妨碍公共秩序的行为。晚期均行动不能，

5、卧床不起，两便失禁，生活全无处理能力，能，卧床不起，两便失禁，生活全无处理能力，形拟植物状态。形拟植物状态。3 3、情感障碍、情感障碍 起初，情感可较幼稚，或呈童样起初，情感可较幼稚，或呈童样欣快，情绪易激惹。嗣后表情呆板，情感迟钝。欣快，情绪易激惹。嗣后表情呆板，情感迟钝。4 4、局灶症状、局灶症状 最早并最多出现的命名性失语，最早并最多出现的命名性失语，也可有其他形式失语，以及各种失用、失认、也可有其他形式失语，以及各种失用、失认、失算症，最终认识能力可全部丧失。失算症，最终认识能力可全部丧失。5 5、外貌改变、外貌改变 患者外貌衰老，常显得老态龙钟，患者外貌衰老，常显得老态龙钟，满头白发

6、，齿落嘴瘪，角膜有老年环，体重减满头白发，齿落嘴瘪，角膜有老年环，体重减轻，肌肉废用性萎缩，不自主摇头，口齿含糊，轻，肌肉废用性萎缩，不自主摇头，口齿含糊，口涎外溢，手指震颤及书写困难等。口涎外溢，手指震颤及书写困难等。可大致分为三个阶段：可大致分为三个阶段：第一阶段第一阶段 健忘期健忘期记忆力明显减退。与此同记忆力明显减退。与此同时，思维分析、判断能力、视空间辨别功能、计时，思维分析、判断能力、视空间辨别功能、计算能力等也有所降低，但有时还可以保持过去熟算能力等也有所降低，但有时还可以保持过去熟悉的工作或技能。悉的工作或技能。第二阶段第二阶段 混乱期混乱期这时除第一阶段的症状加这时除第一阶段

7、的症状加重外，很突出的表现是视空间辨认障碍明显加重，重外，很突出的表现是视空间辨认障碍明显加重，很容易迷路。还有穿衣也很困难，或把裤子当衣很容易迷路。还有穿衣也很困难，或把裤子当衣服穿；不认识朋友或亲人的面貌，也记不起他们服穿；不认识朋友或亲人的面貌，也记不起他们的名字，不能和别人交谈。的名字，不能和别人交谈。第三阶段第三阶段 也称极度痴呆期也称极度痴呆期病人进入全面衰退状态，生活不能自理，如吃饭、病人进入全面衰退状态，生活不能自理，如吃饭、穿衣、洗澡均需人照顾，便尿失禁。穿衣、洗澡均需人照顾，便尿失禁。常见类型常见类型 阿尔茨海默病阿尔茨海默病 血管性痴呆血管性痴呆 混合性痴呆混合性痴呆 由

8、全身性疾病引发的老年人痴呆由全身性疾病引发的老年人痴呆AD的病因未完全清楚，目前比较肯定的病因未完全清楚，目前比较肯定的是遗传学因素，特别是在家族性的是遗传学因素，特别是在家族性AD中。其发病机制有很多假说，今年的中。其发病机制有很多假说，今年的研究表明研究表明AD与与ER的功能障碍有关。目的功能障碍有关。目前研究认为，神经元细胞前研究认为，神经元细胞ER功能障碍功能障碍可能是退行性神经疾病发生的重要原可能是退行性神经疾病发生的重要原因。因此，深入研究因。因此，深入研究ERS与与AD的关系的关系将为进一步探索将为进一步探索AD发病机制。发病机制。内质网endoplasmic reticulum

9、ER 是一个动态的膜性细胞器，具有多种功能，是一个动态的膜性细胞器，具有多种功能，包括蛋白质合成、修饰和亚基的组合，类包括蛋白质合成、修饰和亚基的组合，类固醇合成，脂质合成及钙态的维持等。当固醇合成，脂质合成及钙态的维持等。当环境中的毒性物质，不利的代谢条件及蛋环境中的毒性物质，不利的代谢条件及蛋白质基化障碍，蛋白质从白质基化障碍，蛋白质从ER到高尔基体的到高尔基体的转运障碍，错误折叠蛋白表达等都可以干转运障碍，错误折叠蛋白表达等都可以干扰扰ER的功能，破坏的功能，破坏ER稳态，引发疾病。稳态，引发疾病。内质网应激与阿尔茨海默病内质网应激内质网中钙离子紊乱和未折叠蛋白质蓄积可引发内质网应激（e

10、ndoplasmic reticulum stress，ERS），发生具有保护作用的未折叠蛋白反应，而长期过强的ERS或ERS机制失常将诱导细胞凋亡。内质网应激反应的机制内质网应激反应的机制ER对细胞内稳态的改变极为敏感，不同的对细胞内稳态的改变极为敏感，不同的刺激信号通过两条信号传导通路来激活几刺激信号通过两条信号传导通路来激活几种蛋白质激酶，并上调种蛋白质激酶，并上调ER的蛋白质折叠能的蛋白质折叠能力；（力；（1）URP通过通过EBP诱导诱导ER伴侣蛋白伴侣蛋白如葡萄糖调节蛋白质如葡萄糖调节蛋白质78的诱导表达。的诱导表达。（2）ER过度负荷反应通路，导致经过度负荷反应通路，导致经NF-B

11、诱导的细胞因子产生。另外，诱导的细胞因子产生。另外，ERS也可激也可激活蛋白水解酶半光天冬酶活蛋白水解酶半光天冬酶-12介导的细胞凋介导的细胞凋亡通路，导致细胞凋亡发生。亡通路，导致细胞凋亡发生。AD病理基础特征主要为大脑皮层存在广泛范围的淀粉样斑主要为大脑皮层存在广泛范围的淀粉样斑和神经原纤维的缠结。其中淀粉样斑是由和神经原纤维的缠结。其中淀粉样斑是由一种称为一种称为-淀粉样蛋白的蛋白质凝集、沉积淀粉样蛋白的蛋白质凝集、沉积而成的，对神经细胞有中毒作用，能引起而成的，对神经细胞有中毒作用，能引起神经细胞的退化、变性和坏死。所以，神经细胞的退化、变性和坏死。所以，-淀淀粉样蛋白的蛋白质凝集、沉

12、积是该病发生粉样蛋白的蛋白质凝集、沉积是该病发生的一个重要原因。的一个重要原因。AD与ER 研究发现，与研究发现，与AD病有关的病有关的-淀淀粉样蛋白、早老素都与内质网有联粉样蛋白、早老素都与内质网有联系。内质网是生成系。内质网是生成-淀粉样蛋白的淀粉样蛋白的主要场所，早老素定位在内质网上。主要场所，早老素定位在内质网上。-淀粉样蛋白为淀粉样蛋白为-淀粉样前体蛋白淀粉样前体蛋白的正常水解产物，的正常水解产物，-淀粉样前体蛋淀粉样前体蛋白由内质网合成，早老素参与其水白由内质网合成，早老素参与其水解、加工。解、加工。当有早老素突变等有害因素当有早老素突变等有害因素的伴存时，会干扰内质网的伴存时，会

13、干扰内质网Ca2+信号，而内质网信号，而内质网Ca2+信号调节信号调节的紊乱，将改变的紊乱，将改变-淀粉样前体淀粉样前体蛋白在内质网上的加工，过量蛋白在内质网上的加工，过量的生成的生成-淀粉样蛋白，沉积于淀粉样蛋白，沉积于内质网、胞质和分泌到细胞外，内质网、胞质和分泌到细胞外，最终形成最终形成AD的病理变化的病理变化。治疗药物治疗原发性老年痴呆治疗原发性老年痴呆(阿尔茨海默病阿尔茨海默病,AD),AD)的药物的药物l胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂:他克林他克林 、多奈哌齐、多奈哌齐 、重酒、重酒石酸卡巴拉汀石酸卡巴拉汀 、石杉碱甲、石杉碱甲 、加兰他敏、加兰他敏lM1 M1 受体激动剂受体激动剂 占诺美林、占诺美林、SabcomedineSabcomedinelNMDANMDA受体非竞争性拮抗药受体非竞争性拮抗药l神经营养因子神经营养因子 脑活素、血活素脑活素、血活素3组小组成员（生殖一班）李佳 2010222548黄景 2010222544郭雪 2010223747 陈静 2010223730侯清濒 2010222540侯婉婷 2010222541胡朝霞 2010222542黄美玲 2010222545罗元刚 2010222560陈德扬 2010222525