第18章自身免疫性疾病.doc

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1、 第十八章 自身免疫性疾病免疫自身稳定（immune homeostasis）是指机体的免疫系统对自身的组织细胞成分处于免疫耐受状态不发生免疫应答。然而，当这种自身免疫耐受状态被打破时，可发生自身免疫性疾病。由于T细胞受体（TCR）和B细胞受体（BCR）基因的随机重排，人体的免疫系统拥有多样性极为丰富的淋巴细胞库，其中的淋巴细胞克隆可达1109。这些淋巴细胞可以识别几乎来自环境中任何微生物的抗原、外源性物质以及自身的抗原，并具有相应的免疫应答能力。虽然，在淋巴细胞发生的过程中，针对自身抗原的T淋巴细胞和B淋巴细胞可发生克隆删除（clonal deletion）或失活（inactivation）

2、，但在人体内仍存在自身反应性T淋巴细胞（self-reactive T cells）和自身反应性B淋巴细胞（self-reactive B cells）克隆。在某些情况下，这些自身反应性T或B淋巴细胞可攻击自身细胞或自身成分，产生自身免疫（autoimmunity），持续迁延的自身免疫会引发自身免疫性疾病。第一节 概 述自身免疫（autoimmunity）是机体免疫系统对自身细胞或自身成分所发生的免疫应答，存在于所有的个体。短时的自身免疫应答是普遍存在的，通常不引起持续性的损害。自身免疫性疾病（autoimmune disease）是人体对自身细胞或自身成分发生免疫应答而导致的疾病状态。人体对

3、外来抗原免疫应答的结局通常是清除外来的抗原, 如细菌毒素、细菌或病毒等。在对自身细胞或自身成分发生免疫应答时，机体的免疫系统不能或不易清除自身的细胞或自身成分，而是持续不断地对其进行免疫攻击，结果造成细胞的破坏或组织的损伤，引起自身免疫性疾病。 和其他的疾病相比，自身免疫性疾病有下述特点：患者体内可检测到针对自身抗原的自身抗体（autoimmune antibody）和/或自身反应性T淋巴细胞（autoreactive T lymphocytes）；自身抗体和/或自身反应性T淋巴细胞介导对自身细胞或自身成分的适应性免疫应答，造成损伤或功能障碍；病情的转归与自身免疫反应强度密切相关；易反复发作，

4、慢性迁延。自身免疫性疾病分为器官特异性自身免疫性疾病和全身性自身免疫性疾病。器官特异性自身免疫性疾病（organ specific autoimmune disease）患者的病变一般局限于某一特定的器官，其产生原因是针对自身抗原的体液免疫和/或细胞免疫应答通过效应机制损伤靶器官或腺体的细胞。此外，某些自身抗体可通过对靶器官或腺体的正常功能过度刺激或抑制而引发器官特异性自身免疫性疾病。典型的器官特异性自身免有：桥本氏甲状腺炎（Hashimotos thyroiditis），毒性弥漫性甲状腺肿（Gravesdisease）和胰岛素依赖的糖尿病 （insulin-dependent diabete

5、s mellitus，IDDM）。全身性自身免疫性疾病又称为系统性自身免疫性疾病（systemic autoimmune disease），由针对多种器官和组织靶抗原的自身免疫反应引起，患者的病变可见于多种器官和组织。系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）是典型的全身性自身免疫性疾病，患者的病变分布广泛，如皮肤、肾脏和脑等均可发生病变，表现出各种相关的体征和症状。第二节 自身免疫性疾病的免疫损伤机制及典型疾病自身抗体和/或自身反应性T淋巴细胞介导的对自身细胞或自身成分发生的免疫应答是自身免疫性疾病发生的原因。自身免疫性疾病实际上是由自身抗体，自身反

6、应性T淋巴细胞，或二者共同引起的针对自身抗原的超敏反应性疾病，其发病机理和超敏反应的发病机理相同。针对自身抗原发生的免疫应答可通过下述一种方式或几种方式共同作用导致免疫损伤，继而引发自身免疫性疾病。一、自身抗体引起的自身免疫性疾病1细胞膜或膜吸咐成分自身抗体引起的自身免疫性疾病 一些自身抗体可以启动破坏自身细胞而引发自身免疫性疾病（表18-1)，如自身免疫性贫血。自身免疫性贫血（autoimmune anemia）包括恶性贫血、自身免疫性溶血性贫血和药物诱导的溶血性贫血。恶性贫血由内因子（intrinsic factor）的自身抗体引起。内因子是胃壁细胞产生的一种蛋白，可协助维生素B12在小肠

7、吸收。内因子被自身抗体结合后，不能协助维生素B12在小肠吸收，造成维生素B12缺乏。维生素B12的缺乏使个体的红细胞生成障碍，发生贫血。注射维生素B12可治疗恶性贫血。药物诱导的溶血性贫血的发生机制如图18-1所示，某些药物可吸附在红细胞的表面并改变红细胞的抗原性，进而刺激机体产生自身红细胞的抗体，引起红细胞的裂解。针对血液中其他细胞的自身抗体也可引起相应的自身免疫性疾病，如自身免疫性血小板减少性紫癜（autoimmune thrombocytopenic purpura）是由抗血小板表面成分抗体引起的血小板减少性疾病，患者可发生凝血功能障碍。自身免疫性中性粒细胞减少症（autoimmune

8、neutropenia）是由抗中性粒细胞抗体引起的中性粒细胞减少性疾病，患者易发生化脓菌的感染。 经某些因素作用的中性粒细胞可刺激人体产生针对中性粒细胞的抗体，进而引起中性粒细胞的破坏。图18-1 自身免疫性血细胞减少症的发生机理 针对细胞膜自身抗体可通过下述方式引起自身细胞的破坏：自身抗体识别和结合细胞膜上的抗原性物质后激活补体系统，在膜表面形成攻膜复合物而破坏细胞；结合自身抗体的细胞循环至脾脏时，由表达Fc受体的吞噬细胞清除；自身抗体包被的细胞被自然杀伤细胞通过抗体依赖的细胞介导细胞毒作用（ADCC）杀伤；自身抗体包被的细胞（抗原抗体复合物）激活补体系统，进而招募中性粒细胞到达发生反应的局

9、部并释放酶和介质引起细胞损伤。脾脏是清除包被自身抗体的红细胞、血小板或中性粒细胞的主要场所。因此，脾脏切除是治疗自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性血小板减少性紫癜和自身免疫性中性粒细胞减少症的一种疗法。 2细胞表面受体自身抗体引起的自身免疫性疾病 （1）激动型抗受体自身抗体：有些自身抗体可激动细胞表面的受体引发自身免疫性疾病。毒性弥漫性甲状腺肿（Graves disease）是由血清中針对促甲状腺激素受体（thyroid stimulating hormone receptor, TSHR）的IgG抗体引起的自身免疫性疾病。正常情况下，甲状腺激素的产生受腺垂体分泌的甲状腺刺激激素（thyroid

10、-stimulating hormone, TSH）调节。TSH结合TSHR 后可刺激甲状腺激素的合成。体内甲状腺素水平升高会对TSH的产生发生负反馈抑制，这种调节使人体的甲状腺激素维持在适当的水平。TSHR 抗体（IgG）结合TSHR可持续刺激甲状腺细胞分泌过多的甲状腺素，使患者出现甲状腺机能亢进（hyperthyroidism），因此这种TSHR自身抗体也被称为长效甲状腺刺激抗体（long-activating thyroid-stimulating antibody）。自身抗体可以过继相应的自身免疫性疾病，如患毒性弥漫性甲状腺肿母亲血循环中的自身TSHR激动剂样IgG抗体可通过胎盘进入婴

11、儿体内。这种婴儿在出生后前几周表现甲状腺机能亢进的症状。此症状可随来自母亲的IgG抗体水平下降而逐渐消失，一般不产生持久性的损害。通过血浆置换去除母源抗体是治疗此类疾病的一种方法。某些低血糖症患者体内存在胰岛素受体激动剂样自身抗体，此种抗体通过刺激胰岛素素受体使胰岛细胞分泌过多的胰岛素，结果引起低血糖症。（2）阻断型抗受体自身抗体：有些自身抗体可阻断细胞受体的功能引发自身免疫性疾病，如重症肌无力（myasthenia gravis, MG）是一种由自身抗体引起的以骨骼肌进行性无力为特征的自身免疫性疾病。患者体内存在乙酰胆碱受体（acetylcholine receptor）自身抗体，这种自身抗

12、体在神经肌接头处结合乙酰胆碱受体，使之内化并降解，致使肌肉细胞对运动神经元释放的乙酰胆碱的反应性进行性降低，阻碍了神经系统信号向肌肉细胞的传递。患者的早期症状可以是眼睑下垂。若不加以治疗，病情会进行性恶化，甚至会发生严重的吞咽和运动障碍。一些胰岛素耐受性糖尿病患者体内存在胰岛素受体拮抗剂样自身抗体，这种抗体可抑制胰岛素受体和胰岛素结合，引起糖尿病，患者可出现高血糖和酮症酸中毒。 3细胞外成分自身抗体引起的自身免疫性疾病 细胞外抗原的自身抗体也可引起自身免疫性疾病，如肺出血肾炎综合征（Goodpastures syndrome）是由抗基底膜型胶原自身抗体引起的自身免疫性疾病。胶原广泛分布在肾脏、

13、肺和内耳的基底膜。在肾脏，基底膜胶原可被抗基底膜胶原自身抗体所识别，所以肺出血肾炎综合征患者都会因肾小球基底膜受损而发生肾炎。约40%的肺出血肾炎综合征的患者发生肺出血。发生肺出血的患者几乎都是吸烟者。在正常情况下，肺基底膜位于血管内皮细胞和肺泡上皮细胞之间，血管内皮细胞间形成的紧密连接使血液中的抗基底膜胶原抗体不能到达基底膜。吸烟可破坏肺泡毛细血管的内皮细胞屏障，使抗基底膜胶原抗体得以结合于肺基底膜引起损伤性炎症，进而引起肺出血。 4自身抗体-免疫复合物引起的自身免疫性疾病 自身抗体和相应抗原结合形成的免疫复合物可引起的自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮（systemic lupus eryt

14、hematosis, SLE）。SLE多发生在20-30岁的女性，男女的发病比例约1: 10。SLE患者体内存在多种针对抗DNA和组蛋白的自身抗体，也可存在抗红细胞、血小板、白细胞和凝血因子等自身抗体。这些自身抗体和自身抗原形成的大量的免疫复合物可沉积在皮肤、肾小球、关节、脑等部位的小血管壁，激活补体，造成组织细胞损伤。损伤的细胞释放的核抗原物质又刺激机体产生更多的自身抗体，结果形成更多的免疫复合物，进一步加重病理损伤。SLE患者可表现多器官、多系统的病变，广泛而严重的小血管炎症性损伤若发生在重要器官（如肾、脑等）会危及病人的生命。抗双链DNA抗体、抗单链DNA抗体、抗核蛋白抗体、抗组蛋白抗体

15、和抗RNA抗体的检测对诊断系统性红斑狼疮有重要的参考价值。二、自身反应性T淋巴细胞介导的自身免疫性疾病体内存在的针对自身抗原的自身反应性T淋巴细胞在一定条件下可引发自身免疫性疾病，胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）患者体内存在的自身反应性T淋巴细胞可持续杀伤胰岛中的b细胞，致使胰岛素的分泌严重不足。 髓鞘碱性蛋白（MBP）特异性Th1细胞在小鼠可引起实验性变态反应性脑脊髓膜炎（experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE），过继转移MBP特异性的Th1细胞克隆可使小鼠发生这种疾病。人类的多发性硬化（multiple sclerosis, MS）的发病

16、机制和EAE相似。在多发性硬化的病人体内的自身反应性T淋巴细胞可浸润脑组织，引起典型的炎性损害。 活动期MS病人的脑脊液中可检出激活的自身反应性T淋巴细胞。 有的自身免疫性疾病的发生是自身抗体和自身反应性T淋巴细胞共同作用的结果，如有些重症肌无力（MG）患者的体内既存在抗乙酰胆碱受体的自身抗体，也存在乙酰胆碱受体自身反应性T淋巴细胞。表18-1 发生在人类的自身免疫性疾病(举例)疾病自身抗原主要症状发病范围自身抗体引起的疾病自身免疫性溶血性贫血 血型抗原或药物 贫血 器官特异性自身免疫性血小板减少性紫癜血小板整合素 异常出血器官特异性肺出血肾炎综合征 基底膜型胶原肾小球肾炎，肺出血器官特异性弥

17、漫性甲状腺肿甲状腺刺激素受体 甲状腺机能亢进 器官特异性桥本氏甲状腺炎甲状腺球蛋白、过氧化酶 甲状腺机能低下 器官特异性低血糖 胰岛素受体 低血糖 器官特异性胰岛素抗性糖尿病 胰岛素受体 高血糖，酮症酸中毒 器官特异性重症肌无力 乙酰胆碱受体 进行性肌无力 器官特异性寻常性天疱疮 表皮成分皮泡器官特异性恶性贫血胃壁细胞内因子 贫血器官特异性风湿热与链球菌胞壁抗原交叉的心脏、关节中组织成分 关节炎，心肌炎，心瓣膜疤痕器官特异性不孕症精子不孕器官特异性免疫复合物引起的疾病强直性脊柱炎 免疫复合物 脊柱骨损坏系统性冷球蛋白血症 由类风湿因子形成 系统性血管炎 系统性类风湿关节炎由类风湿因子形成关节炎

18、系统性系统性红斑狼疮 由抗核抗体形成肾小球肾炎，血管炎，红斑系统性T细胞引起的疾病 多发性硬化 髓磷脂碱性蛋白神经系统症状系统性桥本氏甲状腺炎甲状腺抗原 甲状腺功能低下 器官特异性胰岛素依赖性糖尿病 胰岛细胞 高血糖 器官特异性类风湿关节炎 关节滑膜抗原 关节炎症和损伤 系统性第三节 自身免疫性疾病发生的相关因素对于启动自身免疫性的确切原因目前仍不很清楚，但下述因素与自身免疫性疾病的发生相关。一、抗原方面的因素1免疫隔离部位抗原的释放 在人体，脑、睾丸、眼球、心肌和子宫存在着免疫隔离部位（immunologically privileged sites），其中的某些抗原成分和免疫系统相对隔离。

19、在免疫系统发育的过程中，针对这些隔离抗原的淋巴细胞克隆未经历诱导免疫耐受的过程。在正常状态下，隔离抗原不进入血液循环和淋巴液；自身反应性淋巴细胞也不能进入免疫隔离部位。在某些情况下，如手术、外伤、感染时，免疫隔离部位的抗原可释放入血液或淋巴液，得以与免疫系统接触，刺激自身反应性淋巴细胞发生免疫应答，引发自身免疫性疾病。如因眼外伤释放的隔离抗原刺激机体产生特异性CTL，此CTL可对健侧眼睛的细胞发动攻击（18-2），引发自身免疫性交感性眼炎（sympathetic opthalmia）。图18-2 自身免疫性交感性眼炎的发生2自身抗原的改变 生物、物理、化学以及药物等因素可以使自身抗原发生改变，

20、引起自身免疫病。如肺炎支原体可改变人红细胞的抗原性使其刺激机体产生抗红细胞的抗体，引起溶血性贫血。抗原性发生变化的自身IgG可刺激机体产生针对此IgG的自身抗体，这类抗自身抗体也被称为类风湿因子（rheumatoid factor, RF）。RF和自身变性IgG形成的免疫复合物可引发包括关节炎在内的多种自身免疫性疾病。有时吸附到红细胞上小分子药物，如青霉素、头孢菌素可获得免疫原性，刺激人体产生自身抗体，引起药物诱导的溶血性贫血。3分子模拟 有些微生物与人的细胞或细胞外成分有相同或类似的抗原表位，在感染人体后激发的针对微生物抗原的免疫应答，也能攻击含有相同或类似表位的人体细胞或细胞外成分，这种现

21、象被称为分子模拟（molecular mimicry）。分子模拟可引发多种自身免疫性疾病。如EB病毒等编码的蛋白和髓磷脂碱性蛋白（MBP）有较高的同源性，这些病毒的感染可能引发多发性硬化的症状；柯萨奇病毒感染激发的免疫应答可攻击人胰岛的b细胞，引发糖尿病；化脓性链球菌感染刺激产生的特异性抗体可引发急性肾小球肾炎和风湿热（rheumatic fever）；肺炎衣原体感染和冠状血管疾病的发生也有一定的关联。 二、免疫系统方面的因素1MHC类分子的异常表达 除了抗原提呈细胞之外，正常细胞几乎不表达MHC类分子。若某些因素使非抗原提呈细胞表达出较高水平的MHC分子，这种细胞就可能成为自身反应性T淋巴细

22、胞的靶细胞。研究表明，IFN-转基因小鼠的胰岛b细胞分泌IFN-。由于IFN-刺激MHC分子的表达，这种小鼠的胰岛b细胞也表达较高水平的 MHC类分子，易发生自发糖尿病。临床观察也表明，健康人的胰岛b细胞不表达MHC类分子；胰岛素依赖的糖尿病患者的胰岛b细胞表达高水平的 MHC类分子。 2免疫忽视的打破 免疫忽视（immunological ignorance）是指免疫系统对低水平抗原或低亲和力抗原不发生免疫应答的现象。在胚胎发育的过程中，由于免疫忽视，针对低水平表达的或低亲和力的自身抗原的淋巴细胞克隆并未被删除，而保持着对这些自身抗原的反应性，是潜在的自身反应性淋巴细胞。多种因素可打破这些淋

23、巴细胞克隆对自身抗原的免疫忽视，如在微生物感染的情况下，树突状细胞（DC）可被激活并表达高水平的协同刺激分子，该DC若提呈被免疫忽视的自身抗原就可能激活自身反应性的淋巴细胞克隆，引起自身免疫性疾病。多克隆刺激剂如细菌超抗原可激活处于耐受状态的T淋巴细胞，使其向B淋巴细胞发出辅助信号刺激其产生自身抗体，进而引发自身免疫性疾病。 对自身抗原的免疫忽视也可通过TLR的激活被打破。在正常情况下，人体内出现的凋亡细胞碎片会被很快清除。若清除发生障碍，凋亡细胞碎片中的DNA片段可被DNA特异性的B淋巴细胞所识别并内化。结合于B细胞的DNA片段可通过BCR启动激活信号，内化的DNA片段可结合细胞内体上的TL

24、R9, 启动TLR9介导的激活信号。在这些激活信号的作用下，B淋巴细胞可产生抗DNA抗体，进而引发自身免疫性疾病。3调节性T细胞的功能失常 CD4+CD25+调节性T细胞（Treg）的免疫抑制功能异常是自身免疫性疾病发生的一种原因。CD4+CD25+Treg功能缺陷小鼠易发生自身免疫性疾病，将正常小鼠的CD4+ CD25+Treg过继给这种小鼠可抑制其自身免疫性疾病的发生。 4活化诱导的细胞死亡发生障碍 免疫应答都以大部分效应淋巴细胞的死亡，少数效应淋巴细胞分化为记忆性淋巴细胞为结局。激活的效应性淋巴细胞在行使效应功能后死亡的现象称为活化诱导的细胞死亡（AICD）。AICD相关基因缺陷的个体易

25、患自身免疫性疾病。如Fas 基因突变的个体可发生系统性自身免疫综合征（systemic autoimmunity syndrome），其临床表现和SLE相似。5淋巴细胞的多克隆激活 B淋巴细胞的多克隆激活可引起自身抗体的产生，这些自身抗体可识别并结合自身抗原，造成人体的免疫损伤。革兰氏阴性细菌感染可造成B淋巴细胞的多克隆激活。多种病毒如巨细胞病毒、EB病毒、人类免疫缺陷病毒（HIV）也是B细胞的多克隆刺激剂。研究表明，EB病毒可刺激免疫系统产生抗T细胞抗体、抗B细胞抗体、抗核抗体和类风湿因子等自身抗体；AIDS患者体内可出现高水平的抗红细胞抗体和抗血小板抗体。 6表位扩展 一个抗原分子可能有多

26、种表位，存在优势表位（dominant epitope）和隐蔽表位（cryptic epitope）。优势表位, 也称原发性表位（primary epitopes），是在一个抗原分子的众多表位中首先激发免疫应答的表位。隐蔽表位，也称继发性表位（secondary epitopes），是在一个抗原分子的众多表位中后续刺激免疫应答的表位。免疫系统针对一个优势表位发生免疫应答后，可能对隐蔽表位相继发生免疫应答，这种现象被称为表位扩展（epitope spreading）（图18-3）。在自身免疫性疾病发生的过程中，在分子内表位扩展发生时，优势表位和隐蔽表位存在于同一个抗原分子上。在分子间表位扩展发生

27、时，优势表位和隐蔽表位存在于不同的抗原分子上，可能与分子模拟有关。图18-3 表位扩展示示意图 表位扩展是自身免疫性疾病发生发展的一种机制。针对自身抗原隐蔽表位的免疫细胞克隆在淋巴细胞发育过程中可能未经历在骨髓或胸腺中的阴性选择，成为自身反应性淋巴细胞克隆。在自身免疫性疾病的进程中，机体的免疫系统可不断扩大所识别的自身抗原表位的范围，对自身抗原不断发动新的免疫攻击，使疾病迁延不愈并不断加重。在系统性红斑狼疮的发生过程可观察到表位扩展现象，患者体内可先发生对组蛋白H1的免疫应答，继而出现对DNA的免疫应答。在类风湿性关节炎、多发性硬化和胰岛素依赖性糖尿病患者也观察到了表位扩展的现象。三、遗传方面

28、的因素遗传背景在一定程度上决定个体对自身免疫性疾病发生的易感性。同卵双生子中的一人若发生了IDDM、类风湿关节炎、多发性硬化或系统性红斑狼疮，另一人发生同样疾病的机会约20%，而异卵双生子间发生同样疾病的机会仅为5%。1HLA等位基因的基因型和人类自身免疫性疾病的易感性相关 如HLA类分子DR3与重症肌无力、系统性红斑狼疮、胰岛素依赖糖尿病、突眼性甲状腺肿；DR4与类风湿性关节炎、寻常性天疱疮、胰岛素依赖糖尿病；B27与强直性脊柱炎；DR2与肺出血肾炎综合征、多发性硬化；DR5与桥本氏甲状腺炎（淋巴瘤性甲状腺肿）等。产生这种相关的原因可能有两个：一是特定的HLA基因编码的HLA分子能更好地提呈

29、与自身抗原相似的病原体抗原，以分子模拟的方式引发自身免疫性疾病。如携带HLA B27基因的个体有较强的提呈与自身抗原相似的病毒抗原的能力，在病毒感染后更容易出现识别自身抗原CTL，造成脊柱细胞的损伤，进而引发强直性脊柱炎（alkylosing spondylitis, AS）。 二是特定的HLA基因编码的HLA分子在胸腺发育的过程中，不能很好地向发育中的T细胞提呈自身抗原使其经历有效的阴性选择，导致相应的自身反应T细胞克隆在个体发育成熟后依然存在，在一定条件下对自身抗原发动免疫攻击。如携带DR3、DR4基因的个体的HLA类分子和被提呈多肽的亲和力较低，致使在发育过程中胰岛细胞特异性的T淋巴细胞

30、的阴性选择不充分，这种个体发生胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）的危险性是不携带DR3、DR4等位基因个体的25倍。2与自身免疫性疾病发生相关的其他基因 补体成分C1q和/或C4基因缺陷的个体清除免疫复合物的能力明显减弱，体内的免疫复合物的含量增加，易发生系统性红斑狼疮。 DNA酶基因缺陷的个体，由于清除凋亡颗粒的功能发生障碍，可能通过表位扩展的机制等引发系统性红斑狼疮。有一种突变的CTLA-4等位基因编码活性缺陷的CTLA-4，携带该基因的个体易发生糖尿病、甲状腺疾病和原发性胆管硬化。 3性别与某些自身免疫性疾病的发生相关 女性发生多发性硬化（MS）和系统性红斑狼疮的可能性比男性大10-20倍。

31、该易感性和性激素相关，系统性红斑狼疮患者的雌激素水平普遍升高。给系统性红斑狼疮小鼠应用雌激素可加重其病情。在妊娠时，类风湿关节炎患者的病情通常减轻。在分娩后，有的个体会出现自身免疫性疾病加重的情况。患自身免疫性甲状腺疾病的女性在产后易出现甲状腺功能低下。有些自身免疫性疾病在男性多发，如患强直性脊柱炎的男性约为女性的3倍。第四节 自身免疫性疾病的防治原则1预防和控制微生物感染 多种微生物可诱发自身免疫性疾病。采用疫苗和抗菌素控制微生物的感染，尤其是微生物持续性感染，可降低某些自身免疫性疾病的发生率。2应用免疫抑制剂 免疫抑制剂是治疗自身免疫性疾病的有效药物。一些真菌代谢物如环孢菌素A和FK506

32、对多种自身免疫性疾病的治疗有明显的临床疗效。这两种药物的作用机理是抑制IL-2等基因的活化，进而抑制T细胞的分化和增殖。皮质激素可通过抑制炎症反应减轻自身免疫性疾病的症状 。3应用细胞因子及其受体的抗体或阻断剂 应用细胞因子及其受体的阻断剂可以治疗自身免疫性疾病，如应用TNF-a单克隆抗体（infliximab）治疗类风湿关节炎。此外，可溶性TNF受体Fc融合蛋白（etanercept） 和IL-1受体拮抗蛋白（IL-1Ra）均对类风湿关节炎有明确的疗效。 小 结自身免疫是人体免疫系统对自身细胞或自身成分发生免疫应答的能力。自身免疫性疾病是机体对自身细胞或自身成分发生免疫应答而导致的疾病状态。

33、自身免疫性疾病分为器官特异性自身免疫性疾病和全身性自身免疫性疾病。器官特异性自身免疫性疾病的病变局限于某一特定的器官，由对器官特异性抗原的免疫应答引起。全身性自身免疫性疾病, 又称或系统性自身免疫性疾病，其病变可见于多种器官和组织。自身抗体和/或自身反应性T淋巴细胞介导的对自身细胞或自身成分发生的免疫应答是自身免疫性疾病发生的原因。自身抗体可通过破坏性自身细胞、改变细胞表面受体的功能、攻击细胞外成分和形成免疫复合物等方式引发自身免疫性疾病。有些自身抗体的检测对一些疾病有辅助诊断意义。体内存在的针对自身抗原的自身反应性T淋巴细胞在一定条件下可引发自身免疫性疾病。有的自身免疫性疾病的发生是自身抗体

34、和自身反应性T淋巴细胞共同作用的结果。导致自身免疫疾病发生包括三方面因素：抗原方面的因素（免疫隔离部位抗原的释放、自身抗原改变和分子模拟；免疫系统方面的因素（MHC类分子的异常表达、免疫忽视的打破、调节性T细胞功能失常、AICD障碍、淋巴细胞的多克隆激活和表位扩展）；遗传方面的因素。通过控制微生物感染，应用免疫抑制剂、细胞因子抗体和细胞因子受体阻断剂等措施对自身免疫性疾病进行防治。思考题 1自身免疫病的免疫损伤机制及典型疾病有哪些？2自身免疫性疾病的致病相关因素是什么？3自身免疫性疾病的治疗方法有哪些？参考文献1. Anne Davidson,Betty Diamond, Autoimmune Diseases The New England Journal of Medicine Volume 345:340-350 August 2, 2001 Number 52. Charles A Janeway, et al. Immunobiology, 6th edition, 2005 by Garland Publishing3. Richard A. Goldsby, et al. Immunology, fifth edition, 2003 by W. H. Freeman and Company（于永利）10