年产500吨贝诺酯生产工艺设计.doc

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1、一、 生产任务说明1.设计项目：贝诺酯生产工艺设计；2.设计规模：年产430吨，纯度99%的贝诺酯（扑炎痛）。二、 产品简介及应用 1、产品简介 贝诺酯，又名扑炎痛、苯乐莱、解热安，化学名:2 - 乙酰氧基苯甲酸对乙酰氨基苯酯,结构式为：分子式：C17H15NO5，分子量：313.31，是一种很好的非甾体类消炎镇痛药，环氧酶抑制剂。本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭，无味；在沸乙醇中易溶，在沸甲醇中溶解，在甲醇或乙醇中微溶，在水中不溶；本品的熔点为177 181 。 【药理毒理】本品为对乙酰氨基酚与阿司匹林的酯化物。属非甾体类抗炎解热镇痛药，具解热、镇痛及抗炎作用，其作用机制基本同阿司匹林及对乙

2、酰氨基酚主要通过抑制前列腺素的合成而产生镇痛抗炎和解热作用。作用时间较阿司匹林及对乙酰氨基酚长。急性毒性试验结果：大鼠经口LD50为10000mg/Kg，腹腔注射LD50为1830mg/Kg；小鼠经口LD50为2000mg/Kg，腹腔注射LD50为1255mg/Kg。【药代动力学】口服后以原形吸收，吸收后很快代谢成为水杨酸和对乙酰氨基酚。原形药的T1/2约为l小时。进一步在肝中代谢，主要以水杨酸及对乙酰氨基酚的代谢产物自尿中排出，极小量从粪便排出。水杨酸的T1/223小时，对乙酰氨基酚T1/214小时。【适应症】用于感冒引起的鼻塞流涕、头痛、发热、关节痛。 2、产品的应用 本品利用阿司匹林、扑

3、热息痛经化学法拼合制备而成。该药通过对中枢神经系统环加氧酶的抑制, 减少前列腺素伊G)合成, 并直接作用于受体部位 因阻止了疼痛介质前列腺素的形成, 可降低肾血流量和尿量, 降低了肾孟输尿管内压, 使肾绞痛得以缓解或消失.此外,该药尚有抑制抗原)抗体形成, 抑制组织胺、缓激肽等形成, 降低炎症组织中血管通透性, 消除水肿等一系列抗炎作用,故疗效显著。肾脏、 输尿管内因结石或血块移动等原因, 可致肾绞痛, 且疼痛剧烈并易反复发作贝诺醋系由阿司匹林与对乙酞氨基酚两者羚基化合而成。 该药通过对中枢神经系统环加氧酶的抑制, 减少前列腺素(PG )合成, 并直接作用于受体部位。因阻止了疼痛介质前列腺素的

4、形成, 可降低肾血流量和尿量,降低了肾盂输尿管内压, 使肾绞痛得以缓解或消失。此外, 该药尚有抑制抗原-一一抗体形成, 抑制组织胺、缓激肽等形成, 降低炎症组织中血管通透性, 消除水肿等一系列抗炎作用, 故疗效显著。本品既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用，又保持了扑热息痛的解热作用。由于体内分解不在胃肠道，因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激，克服了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点。临床上主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎骨关节炎、神经痛、头痛、感冒引起的中度钝痛等。贝诺酷系中性化合物, 在胃肠道内不发生水解反应, 基本无刺激。 脂溶性好, 口服易被小肠吸收,一般02 m in 可见效。

5、又因其有解热作用, 对结合合并泌尿系感染而发热患者更为有益。贝诺酷属非凿体类药物, 长期使用无成瘾性和依赖性, 可用作治疗肾绞痛的首选药物。三、 合成工艺路线及选择依据1、合成路线的选择根据文献报道，目前贝诺酯的合成路线主要有以下 2 条：a) 、合成路线一此路线酰氯化过程中采用吡啶为催化剂, 但此催化剂具有强烈的刺激性, 并且虽然吡啶可与酰化试剂形成络合物而增加酰化活性, 但本路线采用无水操作以防水解时, 其酰化活性明显下降; 若温度过高, 在生成酰氯时易发生酯基的水解, 使生成的酰氯纯度不高, 从而影响下一步酯化产品的收率和质量。在酯化时, 使用大量的丙酮作吡啶缚酸剂, 而丙酮对扑热息痛和

6、产品的溶解度差, 导致贝诺酯收率仅60%左右, 并且产品质量差, 生产上亦存在危险性。b) 、合成路线二 此路线在制备乙酰水杨酰氯时, 加入催化剂DMF后, 可明显降低酰氯的反应温度, 且所得酰氯质量好; 酯化反应以相转移催化剂催化, 可缩短反应时间,收率高。综合以上优势, 选择路线二做为贝诺酯的最终合成路线。2、选择依据通过对所设计的两条合成路线的研究,本文选择了路线二作为贝诺酯的最终合成路线。该路线具有以下优点: 在制备中间体乙酰水杨酰氯时, 加入DMF后, 可明显降低酰氯的反应温度,且产品纯度高。酯化一步加入PEG1000 作为相转移催化剂, 其操作简单、后处理方便, 缩短了反应时间,

7、能显著提高反应的选择性和收率。得到质量和收率都很高的贝诺酯。酰化反应加入催化剂DMF可降低反应温度, 得酰氯质量好。注：氯化时氯化亚砜兼做溶剂, 应过量并注意回收。3、最佳工艺条件1.1 反应温度的影响在制备阿斯匹林酰氯时,在低温下制备酰氯的反应速度太慢,但高温条件下制备的酰氯色泽较深,用所得酰氯合成贝诺酯的收率低、质量差, 经多次实验, 发现理想的温度是30 。 在合成贝诺酯的反应中,低温对贝诺酯的合成有利,而高温条件下,阿斯匹林酰氯易水解,造成贝诺酯的收率降低。综合考虑较理想的酯化温度为05 。1.2 NaOH 溶液浓度对贝诺酯收率的影响 NaOH 溶液的浓度对贝诺酯的收率有较大影响,这是

8、因为浓NaOH 溶液易使阿斯匹林酰氯水解和产品中的酯基水解。故较理想的NaOH 溶液组成为5 %。1.3 催化剂对制备酰氯的影响在制备阿斯匹林酰氯时,考查了催化剂DMF对产物收率的影响。在不加催化剂制备酰氯反应时要在7080 温度下进行,由此酰氯所得贝诺酯的收率仅50 %。且酰氯的颜色深,产品的质量较差。加入DMF后可明显降低酰氯的反应温度,且所得酰氯的质量好,酰氯的收率随DMF 用量增加而提高,当DMF 摩尔分数为阿斯匹林的5 %时,催化效果达到最佳,继续增加DMF 用量对提高酰氯收率作用不大。1.4 溶剂对贝诺酯收率的影响在合成贝诺酯时,考查了不同的溶剂对贝诺酯收率的影响。若不加有机溶剂,

9、在水溶液中酯化,贝诺酯的收率仅为45 %。另外考查了苯、甲苯、石油醚等溶剂的影响,在苯- 水及甲苯- 水反应介质中,贝诺酯的收率差别不大,均较高。考虑甲苯毒性较小,故选用甲苯- 水反应介质。综上所述,生产贝诺酯较理想的反应条件是,在合成阿斯匹林酰氯时以DMF 作催化剂,在30 温度下制得阿斯匹林酰氯。酯化是在NaOH 的甲苯溶液中非均相酯化,可得到高质量和高收率的贝诺酯,改进的工艺比原工艺收率提高30 % ,更便于工业化生产。四、 工艺流程及工艺流程图(一) 工艺流程：实验部分（小试）1) 在装有搅拌器、回流冷凝管、温度计的100mL三颈瓶中, 加入乙酰水杨酸9 g, 在0 5下滴加氯化亚砜5

10、mL和DMF 5mL, 缓缓加热至70, 反应1.2h, 减压除去过量的氯化亚砜, 冷却,得淡黄色的乙酰水杨酰氯。2) 在装有滴液漏斗、搅拌的100 mL三颈瓶中,加入扑热息痛9 g, 加水50 mL, 在0 5 搅拌下缓缓加入5% 氢氧化钠水溶液50mL, 使扑热息痛全部溶解。加入5% 相转移催化剂PEG1000,滴加上步制得乙酰水杨酰氯, 维持pH 值为9 10, 20 25 搅拌反应0.75 h。反应完毕, 抽滤, 冷水洗至中性, 得白色贝诺酯粗品。3) 在装有球形冷凝管的500ml圆底烧瓶中加入粗品及8倍量的95%乙醇，加热回流使全溶，稍冷，加入适量活性炭，连续加热回流20分钟，趁热过

11、滤，滤液放置，缓缓冷至10以下（冷却1min），析出结晶，抽滤，用少量无水乙醇洗涤，抽干，得白色结晶，测熔点（175 177）。贝诺酯带控制点的工艺流程图：（见图纸）五、 工艺设计及计算物料衡算1、 由实验可知合成一批目标物所需要的操作时间（反应时间、加料时间、冷却时间等总和）为4小时。2、 原料投料量计算：1)2) 化合物的产率：乙酰水杨酰氯淡黄色液体产率Y:98%贝诺酯白色结晶176 - 178C产率Y：94%贝诺酯总收率 3) 各部分原料投料量计算：乙酰水杨酸折合成99%乙酰水杨酸：根据工艺流程计算氯化亚砜的实际用量（相对密度 (d204)1.638）折合成99%氯化亚砜： 合 60.1

12、2L反应中用去的氯化亚砜量共剩余氯化亚砜量 合22.73L折成98%扑热息痛根据工艺流程计算氢氧化钠投料量： 合5%氢氧化钠 681.20L 合5%氢氧化钠 43.0L1. 精制过程物料衡算精制时用8倍量的95%乙醇加热回流使全溶，反应完成后，釜内物料总量为150.63+137.07+125.12+34.60-51.96-29.57-44.56-14.68=306.65kg95%乙醇用量为306.65*8=2453.20kg六、 反应器的工艺计算由该反应的类型可知，在生产中的操作方式属于间歇式操作。间歇操作通常采用釜式反应器，且反应过程中既无物料加入，又无物料输出，因此，可视为恒容过程。如气相

13、反应，反映体积视为整个反应器容积，反应过程中保持不变；液相反应，反应体积为液体所占据的空间，虽不充满整个反应器，但液体可视为不可压缩流体，故反应体积仍可视为恒定。由于药品生产的规模一般较小，且品种多、生产工艺复杂，而间歇反应器具有装置简单、操作方便、适应性强等优点，因此，在制药工业中有着广泛的应用。釜式反应器的结构、特点及应用：釜体一般是由钢板卷焊而成的圆筒体，再焊上钢制标准釜底，并配上封头、搅拌器等零部件而制成。根据反映物料的性质，罐体内壁可内衬橡胶、搪玻璃、聚四氟乙烯等耐腐蚀材料。为控制反应温度，罐体外壁常设有夹套，内部也可安装蛇管。标准釜底一般为椭圆。根据釜盖与釜体连接方式的不同，搅拌釜

14、式反应器可分为开式（法兰连接）和闭式（焊接）两大类。目前，釜式反应器的技术参数已实现标准化。本次设计采用搪玻璃釜式反应器，内设搅拌器，外设夹套。主要技术参数的计算如下：(一) 反应器总容积的计算1. 乙酰水样酰氯的制备过程，、 的计算反应前后物料的密度为1350kg/ ，阿司匹林、SOCl2、乙酰水杨酰氯、贝诺酯的相对分子质量分别为180.16，119.87，151.16，313.3。1)每批处理的总原料量为150.63+137.07=287.70kg每小时处理的物料量为（287.70-51.96-29.57）/1.2=206.17kg2) 反应釜总容积的计算= 其中取0.70.852. 贝诺

15、酯的制备1） 2）反应釜总容积的计算=/0.75=0.9286=928.6L(二) 釜式反应器的台数及单釜容积的确定假设需要反应器的台数为11. 乙酰水样酰氯的制备过程2. 贝诺酯的制备(三) 釜式反应器主要工艺尺寸的确定釜式反应器的高度H为直径D的1.2倍左右，釜盖和釜底均采用标准椭圆封头，封头高度(不含直边)为直径的0.25倍左右。在本次设计中，取H为D的1.2倍，为D的0.3倍。则釜式反应器的总容积高度 （含直边）为反应器总容积1. 乙酰水样酰氯的制备过程解得 D=754.4mm圆整 D=800mm2. 贝诺酯的制备解得 D=1063.04mm 圆整 D=1200mm七、 筒体、封头厚度

16、的选择根据生产工艺和查表可选择以下尺寸：釜体夹套筒体壁厚1010封头壁厚1010八、 反应釜的搅拌装置、支座的选择1. 根据工艺条件选用桨式搅拌器。因为桨式搅拌器结构简单，制造方便，用于液-固相系的搅拌时，可使物料充分混合，温度均匀。桨式搅拌器有平直桨叶和折叶两种。在此用折叶式。因为折叶的桨面与运动的方向成一个倾角（一般为45和60），桨叶运动时流体除了产生水平环向流外，还用轴向分流，转速增大时，径向流增大。1) 计算搅拌器直径因为反应液的介质粘度200 Mpa.S时di / D = 0.35 0.80di 搅拌器直径D 釜体直径这里选取di / D =0.61) 乙酰水样酰氯的制备过程di

17、= 0.6 800 = 4802) 贝诺酯的制备di = 0.6 1200=720mm2) 计算桨宽桨宽为b，b/dj =0.10.25 选取b/dj =0.21) 乙酰水样酰氯的制备过程2) 贝诺酯的制备2. 支座的选择 根据计算工艺计算出的尺寸，查表选支座支座材料选为Q235-A-F。每个反应釜需要一个支座。九、 人孔选择、接管及其法兰的选择1. 人孔选择由于反应釜较小，选择直径为500的人孔。2. 接管及其法兰的选择1) 乙酰水杨酸、DMF、二氯亚砜进料管：采用323.5 无缝钢管。管的一端切成 45，伸入缩合罐内少许。配用具有平面密封的平焊管法兰，法兰标记HG20592-60。2) 氢

18、氧化钠溶液、扑炎痛、乙酰水杨酰氯进料管：采用323.5无缝钢管，平焊管法兰，法兰标记HG20592-603) 乙酰水杨酰氯出液管323.5。管端焊有一个截止阀J41W16相配的管法兰HG20592-60。4) 贝诺酯浑浊液抽滤出料管：采用323.5 无缝钢管。法兰为HG20592-60 。 十、 抽滤设备的选择选用三合一设备，三合一指把过滤、洗涤、干燥三道工序合在同一设备中进行。三合一设备在上世纪90年代以后发展迅速，根据设备形式又分为带式、罐式、离心式等几种类型。罐式三合一设备的罐体类似一个大型抽滤器，底盘为金属烧结板滤网、支撑板和加热板组合而成，罐身有夹套用于加热和冷却，罐内有可上下运动

19、的搅拌器，搅拌器为中空结构，通入介质用于加热和冷却，在干燥阶段起主要作用。物料进入设备后先进行抽滤，然后加入洗涤介质浸泡一定时间，冷抽或加压抽滤到一定程度，搅拌、底盘、夹套同时通入加热介质，同时抽真空进行干燥，根据经验并取样合格后停止干燥，由出料口出料。此设备的搅拌密封和烧结板最为关键，配套设备有液压系统、真空系统、加热和冷却单元等。由于此设备是全密闭的，如再增加自动排料系统，设备完全可以做到CIP和SIP，所以非常适用于无菌原料药的生产。十一、 厂址的选择及厂房布置1. 厂址的选择一个现代化的制药厂，除了需要有理理的工艺流程及先进的设备以外，还必须有一个合适的厂址和一流的工厂管理，这三者缺一

20、不可。所以厂址选择的优劣，是建厂的关键。有了合适的厂址又如何去合理地规划和布置好厂内功能齐全的设施呢，又是建厂必须碰到的问题。一般来讲，制药厂分原料药厂和制剂药厂两大类，有一些有规模的药厂自己既是原料药厂又是制剂药厂，当企业上报项目建议书时，已经确定了其药厂的类型。本次设计属于原料药厂。不管是什么类型的药厂，在选择厂址时应充分考虑周全，更应严格按照国家的有关规定、规范执行。厂址选择是一项政策、经济、技术性很强的综合性工作。必须结合建厂的实际情况，以及建厂条件，进行调查、比较、分析、论证，最终定出理想的厂址。一般选择制药厂厂址原则:1) 考虑交通运输便利制药厂的运输较频繁，为了减少经常运行费用，

21、制药厂尽量不要远离原料来源和用户。2) 确保水、电的供给 作为制药厂的水、电是生产的必需条件。充足和良好的水源，对药厂来讲甚为重要。同样，足够的电源，对药厂也很重要，有许多原料药厂，因停电而损失相当惨重。所以要求有二路确保电源，万一有一路进线发生故障，还有一路进线确保供给。3) 有利环境保护对制药厂来讲，不能选择不利于药厂生产的环境。避开粉尘、烟气和有害有毒气体的地方，同时，也要求远离霉菌源和花粉传播源。然而，霉菌源无所不在，远离困难。而对花粉的传播可在厂区绿化时，对制剂厂要求采用无花粉和花絮飘扬的植物来避免。相反，制药厂本身产生的三废要考虑对周围环境的影响。以上两者都应同时考虑，缺一不可。4

22、) 有利安全安全对药厂来讲决不能疏忽，选厂时应严格按国家有关规范、规定执行外，保持相邻企业的安全距离。所谓安全距离是指:卫生要求距离，防火、防爆要求距离等。5) 节约用地，珍惜土地，选择造价相对便宜的土地，对药厂本身来讲，也节约了一次性基建投资。不宜选择有人防或其它地下通道的厂址，厂址内也不宜留坑、穴等，以免过多的死角，擎生虫害。选厂时应考虑防洪。一般厂址标高按城市规划和土方平衡要求来确定，但必须高于当地最高洪水位0. 5米以上。2. 厂房布置制药厂的厂房布置应分区布置。一般分为生产区、公用工程区、行政区、生活区、仓储区等。最为理想的是在生产区和辅助区之间应设绿化带或人为的隔离带分开，并设立门

23、卫，便于安全管理。人流和物流之间 ，货流和货流之间应尽可能避免交叉和迂回。厂区道路最好环形相通，对厂内的主要道路，一般宜为双车道。不同的厂址条件，其总图布置的方法 和效益是不同的，但总的可以按“流程合 理，运输便利，道路规整，厂容美观”的原则 布置。一个现代化的药厂，除了要有一个洁净要求的厂房外，还必须要有一个外型美观的建、构筑物群，而且使建、构筑物之间要相互协调，合理衔接。既要和当地规划相配合，又要能突出本药厂的特点。这对现代化的药厂来讲是较为重要的。药厂布置要考虑不同类别生产车间对环境的洁净要求。洁净车间应布置在上风向或平行风向，并与污染源保持较大距离。厂区内尽量减少露土面，减少厂区内尘埃

24、。在厂区内铺植草坪和种植有利于药厂生产的树木。这样既减少了尘埃飞扬，又可以改善气候和日晒的状况，为药厂生产、生活提供良好的环境。新药厂设计时，绿化用地系数取值一般不宜小于250。总图布置时必须符合防火、安全和卫生的要求。建筑物之间应有一定的间距。由于生产药品的车间类别不同，它们之间的间距也有不同。具体可按建筑设计防火规范GBJ1s-87等规范执行。在药品生产过程中，使用介质情况不同，而成分也有所同。具体布置见图。十二、 三废处理1. 气体的处理将产生的气体通入5%NaOH溶液中，由于气体易溶于水，且与NaOH迅速发生酸碱中和反应，生成无污染的和水，因此可用该方法吸收原料药制备过程中产生的气体。

25、2. HCl气体的处理将产生的HCl气体通入5%NaOH溶液中，由于HCl气体易溶于水，且与NaOH迅速发生酸碱中和反应，生成无污染的NaCl和水，因此可用该方法吸收原料药制备过程中产生的HCl气体。十三、 母液回收 将酯化反应母液用盐酸调至中性进行减压浓缩，用1mol/L盐酸调pH为5.56.5，有白色结晶物A析出，过滤。滤液继续用1mol/L盐酸调pH为2以下，有白色结晶物B析出，过滤。结晶物分别用水洗至无后，烘干。 白色结晶物A主要为对乙酰氨基酚，白色结晶物B为水杨酸。 对乙酞氨基酚在醋化反应条件下以钠盐形式存在于反应液中。而 乙酸水杨酞氯随着反应的进行以及母液的浓缩 ,水解生成水杨酸的

26、钠盐 。随着母液 值的不断降低 ,分别析出对 乙酸氨基酚和水杨酸 。该方法 回收操作简便。回收的对乙酸氮基酚可以重新投料使用 ,降低 贝诺醋的生产成本 。十四、 结论本设计采用全间歇式生产工艺，设备简单，改变生产品种容易，本工艺经过酰化、酯化、提纯等处理过程制得成品贝诺酯。本次设计耗时四周，在查阅大量资料与文献的基础上，对前人的制备方法进行研究与改良从而进行设计。本设计工艺流程简单合理、操作方便、设备要求不高，而且贝诺酯在市场上行情较好，根据财务估算可以知道本工艺的投资少，收益高，经济效率好。综上所述，本设计在总结前人优秀成果的基础上改良设计方案，取的了很好的效果。很有建设价值。十五、 附表附

27、录1：主要物质输出物料表物料名称折纯量（kg）出料量（kg）体积（L）密度(g/cm3)贝诺酯乙酰水杨酸氯化亚砜乙酰水杨酰氯扑热息痛氢氧化钠二氧化硫氯化氢氯化钠238.892.9837.239.677.362.1551.9629.5744.56238.892.9837.239.677.362.1551.9629.5744.562.20722.7295.692431.351.6381.2932.13合计424.37附录2：输入物料表物料名称含量（%）折纯量（kg）投料量（kg）体积（L）密度(g/cm3)乙酰水杨酸氯化亚砜扑热息痛氢氧化钠9999985149.12135.70122.6232.4

28、5150.63137.07125.1234.60111.5882.4496.77681.201.351.6381.2932.13合计447.42附录3：综合工序原料消耗定额表序号名称纯度（%）每批消费定额(kg)每年消费定额（kg）工业品重折纯量工业品重折纯量1乙酰水杨酸99150.63149.122711342684162氯化亚砜99137.07135.702467262442603扑热息痛98125.12122.622252162207163氢氧化钠532.4558410附录4：管口规格M(mm)h(mm)e(mm)t(mm)S1(mm)S2(mm)f(mm)a(mm)b(mm)30040

29、0-125150-125100100125c(mm)d(mm)I1I2(mm)I3(mm)n1n2(mm)n3(mm)g(mm)k(mm100125404050(32A)3/4”1/2”附录5：重结晶的设备同反应釜，甩虑时由于产品质量为238.89kg；故离心机的最大装料量可选280kg ,型号为SS1200(选择标准参照下表) :离心机主要技术参数名称转鼓直径（mm）转鼓转速（r/min）有效容积（L）最大料装量（kg）分离因数配用功率（kW）外形尺寸（mm）SS300300295081214601.5720500670SS4504502100203011102.21000740700SS6

30、0060017004060970313251022760SS8008001300901357565.517504001050SS1000100011001301956777.5190015601050SS1200120082018628045211220017101150SS1500150060026040030015246720971100参考文献1 沈广志, 邹桂华, 才玉婷, 吴宜艳(牡丹江医学院, 黑龙江牡丹江157011)消炎镇痛药贝诺酯的合成 文章编号: 文章编号: 10040935( 2009) 020094022夏清 陈长贵主编化工原理，天津大学出版社3设备及管道保温技术通则G

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