第35章 肾上腺皮质激素类药物.ppt

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1、第第35章章 肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素类药物 ADRENOCORTICOSTEROIDSDepartment of PharmacologyZunyi Medical Colloge皮 质 结 构 及 功 能：球状带（盐皮质激素）醛固酮，脱氧皮质酮 束状带（糖皮质激素）氢化可的松网状带（性激素）肾上腺皮质激素的基本结构肾上腺皮质激素的基本结构甾体母核甾体母核 调节机体的主要物质代谢；调节机体的主要物质代谢；调控机体器官的发育和功能；调控机体器官的发育和功能；参与机体的应激反应，维持机体内环境的平衡；参与机体的应激反应，维持机体内环境的平衡；一、构效关系：特 点：1.共同结构为A环有C

2、3的酮基，C4-5的双键，C20的羰基，是保 持功能的必需基团；2.糖皮质激素为D环上C17的 羟基和C环的C11 有氧对糖代谢影响及抗炎作用明显；3.盐皮质素C17 位上无羟基及C环的C11 无氧，主要影响水盐 代谢；4.C11上为酮基的属前体物，经肝还原转化才具活性5.C1-2为双键时，抗炎及对糖代作用强；6.C9引入F，C6引入-CH3，抗炎强，H2O，Nacl代谢弱。第一节第一节 糖糖 皮皮 质质 激激 素素Glucocorticosteroids【体内过程】1.口服、注射均可吸收2.氢化可的松进入血液90%与血浆蛋白结合，其中80%与皮质激素转运蛋白结合（corticosteroid

3、 binding globulin，CBG），仅10%为游离型发挥作用。3.CBG在肝脏合成，雌激素促进CBG合成，肝、肾病时CBG合成减少4.3.可的松和泼尼松（prednisone）C11上的氧，在肝脏转化为羟基，生成氢化可的松和泼尼松龙方有活性，严重肝功能不全的病人宜用氢化可的松和泼尼松龙。5.4.苯巴比妥、苯妥英钠和利福平等诱导肝药酶可加快其分解。分分 类类 1 1、天然类：、天然类：氢化可的松氢化可的松 hydrocortisonehydrocortisone 可可 的的 松松 cortisoncortison 2 2、人工合成类：氧化可的松衍生物。、人工合成类：氧化可的松衍生物。【

4、药 理 作 用】1、对代谢的影响、对代谢的影响（1）糖代谢）糖代谢 加速加速糖原异生糖原异生 降降低低外外周周组组织织对对GS的的摄摄取取和和利利用用；减慢减慢GS的分解。的分解。（2）、蛋白质代谢）、蛋白质代谢 促进促进皮肤、肌肉、骨骼、淋巴腺皮肤、肌肉、骨骼、淋巴腺蛋白质分解蛋白质分解 抑制合成抑制合成 影响生长发育、伤口愈合。影响生长发育、伤口愈合。负氮平衡负氮平衡血糖血糖3、脂代谢：促进分解，抑制合成血中游离脂肪酸增加，胆固醇含量增加脂肪重新分布：四肢皮下-面部、上胸、颈背、腹部、臀部。-满月脸，水牛背4、水、盐代谢：长期大量用可致水钠潴留抗VD的作用，降低钙的吸收，促进排泄导致低钙、

5、低磷、脱钙。2.允许作用：糖皮质激素本身无直接活性，但可给其他激素产生作用创造条件。3.抗炎作用：强，抑制各种原因所致类症反应。抑制各期炎症反应（1）早期：抑制增高血管紧张性，减轻充血，减低毛细血管通透性，抑制WBC浸润及吞噬，减少各种炎性因子释放减轻渗出、水肿，缓解红、肿、热、痛等症状。（2）后期：抑制毛细血管和成纤维细胞增生，抑制胶原蛋白、粘多糖的合成及肉芽组织增生，防止粘连及疤痕形成，减轻后遗症（3）抑制炎症体征的同时，也降低机体防御功能。可能导致感染扩散、创面愈合延迟。二、作 用 机 制：GCS+GR(胞质中)复合体胞核改变功能蛋白合成效应锌指锌指锌指锌指ZnZn配体结合区配体结合区D

6、NA结合区结合区Tau 1区区HSP90等结合区等结合区NCCBG：皮质激素转运球蛋白S：糖皮质激素GR：糖皮质激素受体（）GRE：糖皮质激素受体反应元件nGRE：负性糖皮质激素受体反应元件HSP：热休克蛋白抗炎机理：1)影响炎症 抑制蛋白和某些酶的生成：诱导产生脂皮素1(为抑制性蛋白)抑制磷酯酶A2活性花生四烯酸生成PG、白三烯类（LTA4D4）等 炎性介质合成。抑制环氧酶-2和诱生型NO合酶的表达 相关介质的产生。2）抑制炎症相关细胞因子(TNF、IL-1，2，6，8等)产生及生物效应；抑制粘附分子（E-选择素、ICAM-1）及某些趋化因子的表达抑制炎症细胞向炎症部位的游走和聚集；3）促进

7、炎症细胞的凋亡。4.抗免疫作用和抗过敏作用抗免疫作用和抗过敏作用 作用于免疫过程中多个环节作用于免疫过程中多个环节：小剂量抑制细胞免小剂量抑制细胞免 疫；疫；大剂量干扰体液免疫；减少过敏介质释放大剂量干扰体液免疫；减少过敏介质释放 特点：特点：抑制巨噬细胞处理，吞噬抗原；抑制巨噬细胞处理，吞噬抗原；抑制免疫母细胞的增殖和分裂；抑制免疫母细胞的增殖和分裂；抑制抑制B细胞转化为浆细胞；细胞转化为浆细胞；破坏参与免疫反应的淋巴细胞，并使淋巴细破坏参与免疫反应的淋巴细胞，并使淋巴细 胞胞 移行至血管外、血液中移行至血管外、血液中LC5.抗休克和抗毒作用：为炎症的一种全身性表现。机理：抑 制 炎 性 因

8、 子 产 生，减 轻 炎 症 损 害，改 善 休 克 状 态；心血管对儿茶酚的敏感性，心肌收缩力：血管对某些缩血管物质的敏感性，改善微循环；稳定溶酶体膜，心肌抑制因子的形成。抗毒作用：机体对细菌内毒素的耐受力，不能中和毒素。提高内毒素的致死量数倍至数十倍。内毒素对机体的损害。也参与其抗休克作用。6 6、其他作用、其他作用（1 1）退退热热作作用用：抑抑制制体体温温中中枢枢对对致致热热原原的的反反应；稳定溶酶体膜；减少应；稳定溶酶体膜；减少致热原释放。致热原释放。（2 2）血血液液系系统统：刺刺激激造造血血功功能能-RBCRBC、HbHb ,血小板，纤维蛋白原的浓度血小板，纤维蛋白原的浓度 。N

9、(N(但功能但功能)L)L、EE（3 3）心血管系统：）心血管系统：儿茶酚、儿茶酚、ATAT敏感性敏感性 AS AS（4 4）神经系统：）神经系统：CNSCNS兴奋性兴奋性，产生焦虑、抑郁、，产生焦虑、抑郁、躁躁 狂等不同表现。狂等不同表现。致癫痫阈值，诱导发作致癫痫阈值，诱导发作 （5 5）骨胳）骨胳 ：抑制成骨细胞，减少胶元合成：抑制成骨细胞，减少胶元合成-骨骨质疏松。质疏松。【临床应用临床应用】1.严重感染或炎症严重感染或炎症：（1）严重感染伴有明显毒血症状者，）严重感染伴有明显毒血症状者，如中毒性菌痢，中毒性肺炎，爆发如中毒性菌痢，中毒性肺炎，爆发型流脑，重症伤寒，败血症，结核型流脑，

10、重症伤寒，败血症，结核病的急性期等。病的急性期等。足量有效的抗菌药足量有效的抗菌药+激素激素 一般病毒感染不用一般病毒感染不用，如带状疱疹。，如带状疱疹。但对严重肝炎、乙脑、流行性腮腺但对严重肝炎、乙脑、流行性腮腺炎、麻疹，为了缓解症状，可考虑炎、麻疹，为了缓解症状，可考虑应用。应用。（2）防止某些炎症的后遗症：结脑、脑炎、心包炎、风湿性瓣膜病、睾丸炎，损伤性关节炎，烧伤后瘢痕挛缩，各种非特异性眼炎等，可局部用药。有角膜溃疡者禁用。2.自身免疫性疾病，器官移植排斥反应和过敏性疾病。（1）自身免疫性疾病：多发性肌皮炎、风湿热、风湿性或类风湿性关节炎、肾病综合征、系统性红斑狼疮、自身免疫性贫血、结

11、节性动脉周围炎等，只缓解症状，采取综合疗法。（2）器官移植排斥反应器官移植排斥反应：合用环孢素：合用环孢素A（3）过敏性疾病过敏性疾病：荨麻疹、血管神经性水肿、支气管哮：荨麻疹、血管神经性水肿、支气管哮喘和过敏性休克等。喘和过敏性休克等。一般采用抗组胺药和拟肾上腺素药。一般采用抗组胺药和拟肾上腺素药。对危重病例或其他药物无效时作为辅助治疗。对危重病例或其他药物无效时作为辅助治疗。3.抗休克抗休克：早、短、大量突击应用：早、短、大量突击应用（1）感染中毒性休克：足量有效抗菌药合用；感染中毒性休克：足量有效抗菌药合用；（2)过敏性：首选过敏性：首选 Adr；（3）低血容量：补液、输血低血容量：补液

12、、输血（4）心源性：针对病因治疗。心源性：针对病因治疗。4.血液病血液病：多用于多用于 儿童急淋儿童急淋，对非淋效果差，对非淋效果差，再障、粒再障、粒C症、血小板减少症，症、血小板减少症，过敏性紫癜过敏性紫癜等。等。5.局部应用局部应用 接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒、牛皮癣等接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒、牛皮癣等 肌肉韧带或关节损伤，可局部注射；肌肉韧带或关节损伤，可局部注射；眼科、呼吸道也可局部应用。眼科、呼吸道也可局部应用。6.替代疗法（替代疗法（replacement therapy）：急、慢性）：急、慢性肾上腺皮质功能不全、脑垂体功能减退、肾上腺次肾上腺皮质功能不全、脑垂体功能减退、肾上腺

13、次全切除术后。全切除术后。【不良反应】1.长期大剂量使用时：（1）医源性皮质功能亢进症：(柯兴式综合征)必要时对症处理，采用低盐、低糖、高蛋白饮食，适量补钾。（2）诱发或加重感染：（3）诱发或加重溃疡，使胃酸、胃蛋白酶，黏黏液液，严重时可致出血或穿孔（4）糖尿病。（5）引起高血压和动脉粥样硬化（6）诱发精神失常或癫痫。（7）骨质疏松、肌萎缩、伤口愈合迟缓，自发性骨 折；延缓生长发育、胎儿畸形。2.停药反应（1）肾上腺皮质功能不全（2）反跳现象 逐渐减量，缓慢停药。【禁忌症】活动性溃疡，胃肠吻合术后，角膜溃疡，高血压、糖尿病、孕妇、精神病、癫痫病、创伤修复期、骨折、皮质功能亢进症，抗菌药不能控制

14、的感染（水痘、麻疹、霉菌感染等。【用法和用量用法和用量】1.大剂量冲击疗法：用于急性、重危病情的抢救 1g1g/日，疗程3-5天。2.一般剂量长期疗法：自身免疫性疾病等10-30mg泼尼松/day、达效后用最小量维持(1)顿服法：一日量一次清晨服用。与内源性分泌昼夜节律吻合，对内源性分泌功 能的抑制作用(2)隔日疗法：将两日量清晨一次服用。3.小 剂 量 替 代 疗 法：肾 上 腺 皮 质 功 能 不 全(Addicsons)、垂体功能减退，肾上腺次全术后等。补充体内不足,早晨给每日总量的2/3，下午给1/3,应激状况时应增加剂量。10-20mg hydrocotisone/日第二节第二节 盐

15、皮质激素盐皮质激素醛固酮（aldosterone）和去氧皮质酮1.调节水、电解质代谢2.与氢化可的松一起用于替代疗法治疗慢 性皮质功能减退。第三节第三节 促皮质激素及皮质激素抑制药促皮质激素及皮质激素抑制药Adrenocorticotropic Hormone（ACTH）and Cortical Hormone Antagonists 一、促皮质激素（一、促皮质激素（ACTH）应用：应用：1.防皮质功能不全。防皮质功能不全。2.诊断腺垂体一皮质功能水平诊断腺垂体一皮质功能水平 二、二、皮质激素抑制药皮质激素抑制药 米托坦（米托坦（Mitotane）1.选择性作用于束状带及网状带，使其萎缩、坏死选择性作用于束状带及网状带，使其萎缩、坏死2.用于不可切除的皮质癌、切除复发癌及术后的辅用于不可切除的皮质癌、切除复发癌及术后的辅 助治疗助治疗 美替拉酮美替拉酮 抑制抑制11 11 羟化反应，干扰羟化反应，干扰11-11-去氧皮质酮转去氧皮质酮转化为皮质酮及化为皮质酮及11-11-去氧氢化可的松转化为氢化可去氧氢化可的松转化为氢化可的松的松