浅谈基因技术治疗恶性肿瘤.doc

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1、浅谈基因技术治疗恶性肿瘤摘要 恶性肿瘤传统疗法如放疗、化疗、手术治疗的局限性促使人们寻找新的抗肿瘤方法。随着对肿瘤发生发展分子机制认识的深入，人们已意识到肿瘤是一种基因病，纠正发生缺陷的基因可为肿瘤的治疗提供新的希望。关键词 恶性肿瘤 基因治疗 基因是生命之本，是生物得以保持其连续性和稳定性的物质基础。用专业的概念来说，它是可以编码蛋白质的DNA顺序。科学工作者通过这些看似简单的排列探索生命的奥秘，解读疾病的根源基因治疗就这样应运而生。它把医学科学引入一个全新的发展空间，并为疾病的治疗开拓了广阔而美好的前景。随着对恶性肿瘤发生发展分子机制研究的不断深入，恶性肿瘤的基因治疗已成为当前临床肿瘤研究

2、的新热点。肿瘤基因治疗的临床研究开展将近20年，迄今有近1 000个项目已经或正在开展，涉及多种基因、多种载体以及绝大多数肿瘤类型，相对应的治疗方法也不胜枚举，现对其中几种较有影响力的治疗方法作简要的阐释与说明。基因治疗的基本策略 基因治疗的策略取决于疾病的种类，概括起来有如下几种： 基因置换：用正常的外源基因替换产生疾病的基因，使致病基因得到永久地更正。这是最理想的基因治疗方法。 基因修正：因为单基因遗传病在多数情况下是由于基因内部的单个碱基发生突变而引起的，其他核苷酸序列均是正常的，因此只要将突变的单个碱基予以更正就能达到基因治疗的目的，而不必将整个基因进行置换。 基因修饰：将目的基因导入

3、病变细胞或其他细胞，目的基因的表达产物可以补偿致病基因的功能，致病基因本身并没有得到改变。由于已经发展了许多有效的方法可以将目的基因导入真核细胞，并获得表达，因而是目前较为成熟的方法。 基因抑制：导入外源基因去干扰，抑制有害基因的表达。 基因封闭：以mRNA为靶分子，用特定的可与靶分子互补的DNA或RNA分子与mRNA形成双链，从而改变RNA的剪接方式，阻断翻译甚至摧毁异常RNA，在剪接或翻译水平上调节基因的表达。 1、自杀基因治疗自杀基因作用机制自杀基因疗法又称为基因介导的酶前药治疗-GDEPT(Gene-directed enzyme prodrug treatment),其原理是将某些细

4、菌、病毒和真菌中的基因转导入肿瘤细胞,此基因编码的特异性酶类能将原先对细胞无毒或毒性极低的药物前体在肿瘤细胞内代谢成毒性产物,从而引起这些细胞自杀。单自杀基因疗法用于自杀基因治疗的系统有单纯疱疹病毒胸腺激酶(herpes simplex virus thymidine ki-nase,HSV-TK)基因/苷昔洛韦(gancyclovir,GCV)系统；大肠杆菌胞嘧啶脱氨酶(Escherichia coli cytosine deaminase, Ec-CD )基因/5 -氟胞嘧啶(5-FC)系统；羧酸酯酶/依立替康；细胞色素P450/环磷酰胺, 2-氨基蒽；脱氧胞苷激酶/阿糖胞苷；硝基还原酶/

5、2-硝基苯氮丙啶类化合物;水痘疱疹病毒胸苷激酶/6-甲羟嘌呤、亚麻苦甙水解酶/亚麻苦甙( linamarase/ linamarin, lis/ lin),嘌呤核苷酸磷化酶/氟拉达滨(purinenucleoside phosphorylase, PNP/ fludarabine)等，其中源自热带植物木薯的亚麻苦甙水解酶/亚麻苦甙系统是一种新型自杀基因系统。文献研究报道,相比较以往自杀基因系统, lis/lin系统具有更高的杀伤效率以及更为强大的旁观者效应( bystandereffect,BE)。融合自杀基因疗法在单自杀基因治疗过程中,单自杀基因系统治疗存在着对肿瘤细胞类型的依赖性,且易引起

6、肿瘤耐药性。所谓融合基因就是利用基因工程技术将两种或多种自杀基因连接在一起,或将自杀基因与免疫基因联合应用。122、分子靶向治疗肿瘤细胞遗传结构即DNA分子的遗传序列，它包含了肿瘤的遗传信息。基因表达的产物决定肿瘤细胞的表现型。基因表达的调控可在转录、mRNA生成后加工及转运、蛋白翻译后修饰、蛋白质降解等多个层面进行，但其最为关键的是在基因转录水平的调控。近年，人们提出了表观遗传（epigenetic）的概念，即没有DNA序列改变的基因表达状态的可遗传性变化，并认为在基因表达调控中，基因表型的变化，即表观遗传修饰(又称表型遗传修饰、遗传外修饰或后生修饰)是肿瘤发生发展的重要分子机制。表观遗传修

7、饰学说主要是指下调转录DNA的甲基化，还包括与之相关的增强基因表达的组蛋白乙酰化，以控制功能基因的激活和失活,从而选择性地表达特定遗传信息。许多研究已证明，肿瘤的发生过程中存在癌基因的低甲基化和抑癌基因的高甲基化，这些表观遗传修饰异常可影响肿瘤的发生、进程和诊断，具有重要意义。由于基因表观遗传修饰不涉及DNA基因组的变化，具有可逆转特性，因而存在治愈的可能性。3 3、病毒靶向治疗癌症的基因-病毒靶向治疗策略将抗癌基因插入溶瘤病毒中,因溶瘤病毒能特异性地在肿瘤细胞中复制数百至数千倍,插入其中的基因也随之增生数百至数千倍,故产生了非常好的抗癌效果,将基因治疗和病毒治疗结合起来了,它比单一基因治疗和

8、单一病毒治疗各自效果分别都要强数十至数百倍,这是极好的组合,也获得了极好的抗癌效果。构建溶瘤病毒的方法很多,如溶瘤病毒ZD55。它与ONYX-015类似,是在野生腺病毒5型基因组上缺失E1B 55kDa基因而来,专门靶向P53途径缺失的癌细胞,但ZD55优于ONYX-015,最重要的是它具有克隆位点,可以插入外源基因,其次,它制备简单,只由Ad5改造而得,不像ON-YX-015是由Ad2/Ad融合腺病毒改造而来。将具有极好抗癌作用的TRAIL和IL-24分别插入ZD55,即构成ZD55-TRAIL和ZD55-IL-24。体外细胞实验表明ZD55-IL-24比单用ZD55及Ad-IL-24(基因

9、治疗产品)都要高100倍或更多,小鼠体内实验也表明ZD55-IL-24比ZD55及Ad-IL-24的抗癌作用好很多。双基因-溶瘤病毒靶向抗癌裸鼠实验表明只要两个抗癌基因选择适当,可将许多移植肿瘤完全消灭。其中, ZD55-IL24和ZD55-TRAIL的联合使用,抗癌效果就特别好,不仅可以将移植肠癌很快地完全杀灭,也可将移植胃癌、肝癌全部消灭光,只是消灭的速度比肠癌较慢。ZD55-IL24还可与ZD55-Mn-SOD或其他ZD55-gene合用,只要两个抗癌基因选择适当,估计也能取得很好的抗癌效果。45总结：尽管基因治疗的研究和应用起源于对遗传病的治疗，但近年来肿瘤基因治疗的发展却远远超过了遗

10、传病的基因治疗，这主要是由于恶性肿瘤的发病率远远高于遗传病的发病率，患恶性肿瘤的人数远多于遗传病的患者。 外源目的基因的选择不局限于有缺陷的或病变的基因，只要能达到治疗肿瘤的目的而对正常体细胞无害的基因均可以采用，外源目的基因的选择余地增大。肿瘤的基因治疗不需要像遗传病那样终身持续应用，而只需要较短的疗程即可。 肿瘤的基因治疗不需要外源基因持续表达，阶段性表达甚至一过性表达也可以达到杀伤肿瘤细胞的目的。多数肿瘤基因治疗是将目的基因导入肿瘤细胞，因此对目的基因表达调控的要求远不如遗传病治疗时严格。目前68的基因治疗集中在治疗肿瘤方面，基因治疗之父W.FrenchAnderson博士断言：没有任何

11、一项其他疗法能像基因治疗那样，为攻克困扰人类健康的重大疾病（如癌症）提供治愈的可能。随着人类基因组计划的完成，人体的重要生理活动与疾病相关基因正不断被发现，恶性肿瘤的基因治疗必将会得到更加广泛、更加科学的应用。参考文献1CortesML,Garcia-EscuderoV,HughesM, eta.l Cyanide bystander effect of the linamarase/linamarin killer-suicide gene therapy systemJ. JGeneMed, 2002, 4: 407-414.2 任涛,李枚娟,颜江华.自杀基因治疗恶性肿瘤的研究现状及展望现

12、代肿瘤医学,2009年12月第17卷第12期3 邵江华,王恺. 肿瘤基因表观遗传与分子靶向治疗,中国实用外科杂志,2010年7月第30卷第7期4LedouxD,Hamma-KourbaliY,DiBenedettoM,etal.A new dimethylesterbiophosponate inhibits zngiogenesis and growth ofhuman epidemoid carcinoma xenograft in nudemiceJ.AnticancerDrugs, 2006,17(4): 479-4855 刘新垣,李华光.癌症的基因-病毒靶向治疗,医学研究杂志,2009年3月第38卷第3期