第八章 遗传与肿瘤发生.ppt

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1、第八章遗传与肿瘤发生第八章遗传与肿瘤发生 Cancer Genetics遗传与肿瘤发生遗传与肿瘤发生n前言n肿瘤发生的遗传现象n癌基因n肿瘤抑制基因n肿瘤的多步骤发生和癌基因组解剖学计划前言前言n肿肿瘤瘤是是细细胞胞异异常常增增殖殖所所形形成成的的细细胞胞群群。肿肿瘤瘤形形成成后后可可在在原原位位继继续续生生长长，也也可可转转移移进进入入其其它它组组织织器器官官，而而侵侵袭袭到到其其他他部部位位肿肿瘤瘤的的恶恶性性程程度度较较高高。肿肿瘤瘤细细胞胞持持续续生生长长将将出出现现严严重重的的组组织织损损伤伤和和器器官官衰衰竭竭，最最后后导导致致死亡。死亡。n同同许许多多其其他他疾疾病病一一样样，肿

2、肿瘤瘤的的发发生生也也是是遗遗传因素和环境因素共同作用的结果传因素和环境因素共同作用的结果 日日本本人人患患松松果果体体瘤瘤者者比比其其他他民民族族高高十十几几倍倍；中中国国人人鼻鼻咽咽癌癌的的发发病病率率比比印印度度人人高高3030倍倍，比比日日本本人人高高6060倍倍，而而且且这这种种高高发发病病中中并并不不随随中中国国人人移移居居他他国国而而明明显显降降低低，世世界界上上8080左左右右的的鼻鼻咽咽癌癌发发生生在在我我国国，持持广广东东方方言言的的居居民民是是鼻鼻咽咽癌癌的的最最高高发发人人群群，鼻鼻咽咽癌癌因因而而又又被被称称为为“广广东东瘤瘤（Canton Canton tumort

3、umor）”。可可见见遗遗传传因因素素是是诱诱导导肿肿瘤发生的重要原因。瘤发生的重要原因。第一节第一节 肿瘤发生的遗传现象肿瘤发生的遗传现象 染染色色体体分分析析都都已已证证实实肿肿瘤瘤的的发发生生具具有有明明显显的的遗遗传传基基础础，它它们们有有的的呈呈单单基基因因遗遗传传；有有的的呈呈多多基基因因遗遗传传；有有的的与与染染色色体体畸畸变变有有关关，有有的构成了遗传综合征的一部分。的构成了遗传综合征的一部分。一、单基因遗传的肿瘤一、单基因遗传的肿瘤（一一）视视网网膜膜母母细细胞胞瘤瘤（RetinoblastomaRetinoblastoma，RB)RB)n儿儿童童期期（多多在在4 4岁岁以以

4、前前）发发病病的的一种眼内的恶性肿瘤。一种眼内的恶性肿瘤。n发生率约发生率约1/210001/210001/100001/10000。n临临床床表表现现：早早期期为为眼眼底底灰灰白白色色肿肿块块，多多无无自自觉觉症症状状，以以后后肿肿瘤瘤长长入入玻玻璃璃体体，使使瞳瞳孔孔呈呈黄黄色色光光反反射射时时，才才容容易易被被发现，称为发现，称为“猫眼猫眼”。视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤 （RBRB）遗传性遗传性 非遗传性（散发型）非遗传性（散发型）n ADAD遗传遗传 散发散发n 家族史家族史 无无n 双侧双侧 单侧单侧(约约90%90%）n 早发早发 晚发晚发n 202025%7525%7580%8

5、0%视视网网膜膜母母细细胞胞瘤瘤家家系系 （A A：ADAD遗遗传传家家系系；B B：散发性病例家系）散发性病例家系）vvCats eyeCats eye视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤（二）肾母细胞瘤（二）肾母细胞瘤（WilmsWilms瘤，瘤，WT)WT)遗传性遗传性 非遗传性（散发型）非遗传性（散发型）n ADAD遗传遗传 散发散发n 双侧双侧 单侧单侧 n 早发早发 晚发晚发n 38%62%38%62%婴婴幼幼儿儿恶恶性性胚胚胎胎肿肿瘤瘤，患患者者腹腹部部有有无无症症状状的的肿肿块块。发发病病率率为为1/100001/10000，3/43/4的的肿肿瘤瘤发发生生在在4 4岁岁以以前前。可分

6、为遗传型和非遗传型。可分为遗传型和非遗传型。肾肾母母细细胞胞瘤瘤来来源源于于肾肾胚胚基基，是是典典型型的的胎胎儿儿型型肿肿瘤瘤。在在小小儿儿恶恶性性肿肿瘤瘤中中，发发病病率率仅仅次次于于白白血血病病和和神神经经母母细细胞胞瘤瘤。1 14 4岁岁为为发发病病高高峰峰，成成人人罕罕见见。患患者者90%90%小小于于7 7岁岁，50%50%小于小于3 3岁，男女发病率无差别。岁，男女发病率无差别。肾肾母母细细胞胞瘤瘤患患者者可可伴伴发发各各种种先先天天性性畸畸形形，最最常常见见的的有有先先天天性性无无虹虹膜膜、生生殖殖泌泌尿尿器器畸畸形、精神神经发育迟缓等。形、精神神经发育迟缓等。最最常常见见的的临

7、临床床表表现现为为腹腹部部肿肿块块、血血尿尿、高高血压，腹痛和肠梗阻也可为首发症状。血压，腹痛和肠梗阻也可为首发症状。研究表明：研究表明：WilmsWilms瘤基因瘤基因(WT)(WT)是一种抑癌基因，是一种抑癌基因，基因产物为一种有锌指结构的蛋白质，与早基因产物为一种有锌指结构的蛋白质，与早期生长反应基因（期生长反应基因（EGR-1)EGR-1)的的DNADNA相结合而抑制相结合而抑制其转录激活作用。其转录激活作用。患者的肿瘤组织中有患者的肿瘤组织中有WTWT的纯合缺失，其的纯合缺失，其正常组织中则为杂合子。正常组织中则为杂合子。WilmsWilms瘤发生机理可能与视网膜母细胞瘤瘤发生机理可

8、能与视网膜母细胞瘤相同。相同。nWilmsWilms瘤如伴有无虹膜，瘤如伴有无虹膜，泌尿生殖道畸形，智力泌尿生殖道畸形，智力低下，则称为低下，则称为WAGRWAGR综合综合征。该综合征患者有征。该综合征患者有1111号染色体短臂的中间缺号染色体短臂的中间缺失，失，del(11)(p13),del(11)(p13),因此因此认为认为11p1311p13位点载有肿瘤位点载有肿瘤抑制基因。抑制基因。（三）神经母细胞瘤（三）神经母细胞瘤（NeuroblatomaNeuroblatoma，NB)NB)一一种种儿儿童童常常见见的的恶恶性性胚胚胎胎瘤瘤，起起源源于于神神经经嵴嵴，发发病病率率约约1/1000

9、01/10000。有有的的NBNB还还并并发发神神经经纤纤维维瘤瘤，神神经经节节瘤瘤，嗜铬细胞瘤等。可分为遗传型和非遗传型。嗜铬细胞瘤等。可分为遗传型和非遗传型。遗传性遗传性 非遗传性（散发型）非遗传性（散发型）n ADAD遗传遗传 散发散发n 早发早发 晚发晚发n 多发多发 单发单发n 20%80%20%80%致致病病基基因因定定位位于于1p361p36。该该基基因因第第一一次次突突变变可可能能只只干干扰扰神神经嵴的正常发育，第二次突变才导致恶性肿瘤的发生。经嵴的正常发育，第二次突变才导致恶性肿瘤的发生。初初发发症症状状：约约半半数数以以上上病病儿儿长长期期不不规规则则发发热热为为征征，也也

10、有有以以不不同同程程度度贫贫血血而而就就诊诊，腹腹胀胀、腹腹部部包包块块常常见见于于婴婴幼幼儿儿，儿儿童童可可诉诉腹腹疼疼和和肢肢体体疼疼痛痛，还还可可有有食食欲欲不振，消瘦、乏力、衰弱、易激惹等。不振，消瘦、乏力、衰弱、易激惹等。原原发发肿肿瘤瘤灶灶表表现现：原原发发于于颈颈部部肿肿块块可可压压迫迫交交感感神神经经引引起起HornerHorner综综合合症症，纵纵膈膈肿肿瘤瘤长长至至一一定定程程度度影影响响肺肺扩扩张张，可可出出现现咳咳嗽嗽，呼呼吸吸困困难难，原原发发于于腹腹部部的的肿肿瘤瘤较较大大时时，可可腹腹部部膨膨隆隆，或或可可扪扪及及一一无无痛痛性性包包块块，质地坚硬，可致消化道压迫

11、症状。质地坚硬，可致消化道压迫症状。转转移移灶灶表表现现：骨骨转转移移时时以以颅颅骨骨、骨骨盆盆、脊脊柱柱、四四肢肢长长骨骨受受累累多多见见，有有骨骨痛痛、关关节节痛痛、行行走走困困难难，跛跛行甚至病理性骨折。行甚至病理性骨折。临床症状临床症状 二、多基因遗传的肿瘤二、多基因遗传的肿瘤 多多基基因因遗遗传传的的肿肿瘤瘤大大多多是是一一些些常常见见的的恶恶性性肿肿瘤瘤，这这些些肿肿瘤瘤的的发发生生是是遗遗传传因因素素和和环环境境因素共同作用的结果。因素共同作用的结果。如如乳乳腺腺癌癌、胃胃癌癌、肺肺癌癌、前前列列腺腺癌癌、子子宫宫颈颈癌癌等等，患患者者一一级级亲亲属属的的患患病病率率都都显显著著

12、高高于群体患病率。于群体患病率。n例如：吸烟为肺癌的主要诱因，但肺癌也例如：吸烟为肺癌的主要诱因，但肺癌也与遗传因素有关，与遗传因素有关，AHHAHH诱导活性与肺癌易诱导活性与肺癌易感性相关。感性相关。三、染色体畸变与肿瘤三、染色体畸变与肿瘤n大大多多数数恶恶性性肿肿瘤瘤细细胞胞的的染染色色体体为为非非整整倍倍体体，而而且在同一肿瘤内染色体数目波动的幅度较大。且在同一肿瘤内染色体数目波动的幅度较大。干系（干系（stemlinestemline）在在某某种种肿肿瘤瘤内内，如如果果某某种种细细胞胞系系生生长长占占优优势势或或细细胞胞百百分分数数占占多多数数，此此细细胞胞系系就就称称为为该该肿肿瘤瘤

13、的的干干系系，干干系系的的染染色色体体数数目目称称为为众众数数（model model numbernumber）旁系（旁系（sidelinesideline）v肿瘤染色体理论的提出肿瘤染色体理论的提出染色体异常与肿瘤染色体异常与肿瘤19021902，遗传的染色体理论，遗传的染色体理论19141914，肿瘤的染色体理论，肿瘤的染色体理论Boveriv肿瘤染色体理论的提出肿瘤染色体理论的提出肿瘤细胞来源于正常细胞肿瘤细胞来源于正常细胞肿肿瘤瘤细细胞胞是是具具有有染染色色体体异异常常的的有有缺缺陷陷的细胞的细胞染染色色体体畸畸变变是是引引起起正正常常细细胞胞向向恶恶性性转转化的主要原因化的主要原因

14、 同一肿瘤的每个细胞具有共同的染色体特点同一肿瘤的每个细胞具有共同的染色体特点 经分裂、增殖而成的克隆经分裂、增殖而成的克隆 同一突变细胞同一突变细胞 但由于各种因素影响，但由于各种因素影响，克隆癌细胞克隆癌细胞核型有不同变化。核型有不同变化。克隆演化（克隆演化（clone evolution)clone evolution)主导克隆主导克隆 -干系干系(stem line)-(stem line)-众数众数(modal number)(modal number)非主导克隆非主导克隆 -旁系旁系(side line)(side line)(一一)数目异常数目异常多为非整倍体或异倍体多为非整倍体

15、或异倍体 超二倍体超二倍体 （染色体（染色体4646条条)非整倍体非整倍体 亚二倍体亚二倍体 （染色体（染色体4646条）条）三倍体三倍体 多倍体多倍体 四倍体四倍体 数目变化并不反映恶性程度。数目变化并不反映恶性程度。染染色色体体断断裂裂、重重排排形形成成的的结结构构异异常常的的染染色色体体经经常常出出现现于于某某一一种种肿肿瘤瘤细细胞胞中中，则则称称之为之为标记染色体标记染色体（marker chromosome）。染染色色体体结结构构异异常常易易位位、缺缺失失，引引起起癌癌基基因因的的激激活活和和抑抑癌癌基基因因的的失失活活，这这是是癌癌症症发发生的重要分子基础。生的重要分子基础。(二二

16、)结构异常结构异常v肿瘤的染色体异常肿瘤的染色体异常染色体异常与肿瘤染色体异常与肿瘤v肿瘤的染色体异常肿瘤的染色体异常染色体异常与肿瘤染色体异常与肿瘤肝癌细胞染色体肝癌细胞染色体 Fish Fish 例例如如：慢慢性性粒粒细细胞胞性性白白血血病病（CMLCML）中中的的费费城城染染色色体（体（Philadelphia chromosomePhiladelphia chromosome）P Ph h小小体体的的形形成成 9q22q1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 14 15 19 20C-C-bcrbcr基因基因(130kb)(130kb)C-C-ablabl基因基因(280kb)(14

17、5kD(280kb)(145kD蛋白）蛋白）1b 1a 2 3 4 5 6 7 8 9 10 111-112-11210kD蛋白临床意义：临床意义：1.1.作为作为CMLCML诊断依据，约诊断依据，约95%95%的的CMLCML病例中存在病例中存在Ph1 Ph1 染色体；染色体；2.2.化疗后化疗后PhPh小体可消失，因此小体可消失，因此PhPh小体的有无小体的有无又可作为判定治疗效果的一种指标又可作为判定治疗效果的一种指标 ；3.3.用于早期诊断用于早期诊断 Ph1 Ph1染色体先于临床症染色体先于临床症状出现。状出现。t t（9 9；2222）（）（）（）（q34q34；q11q11）9q

18、+9q+和和和和22q-22q-（Ph1Ph1）（）（）（）（95%95%）肿瘤特异的染色体标志肿瘤特异的染色体标志 n视网膜母细胞瘤的视网膜母细胞瘤的i i（6p6p）、）、deldel（1313）（）（q14.1q14.1）nBurkittBurkitt淋巴瘤的淋巴瘤的t t（8;148;14）（）（q24q24；q32q32）n视网膜母细胞瘤的视网膜母细胞瘤的13q14-13q14-n甲状腺瘤的甲状腺瘤的invinv（1010）（）（q11q21q11q21）n脑膜瘤的脑膜瘤的22q-22q-或或-22-22，nCMLCML急性变呈现的急性变呈现的+8+8和和17q+17q+n急性白血病

19、的急性白血病的-7-7或或+9+9，WilmsWilms瘤的瘤的11p11p中间缺失中间缺失（11p13p1411p13p14）n结肠息肉的结肠息肉的+8+8或或+14+14，n鼻咽癌的鼻咽癌的t t（1 1；3 3）（）（q41q41；p11p11）n乳腺癌中的涉及乳腺癌中的涉及1q1q的易位等。的易位等。Burkitt淋巴瘤淋巴瘤(BL)t(8;14)(q24;q32)t(8;14)(q24;q32)大多数染色体异常不属于某种肿瘤所特有大多数染色体异常不属于某种肿瘤所特有。某种染色体异常可出现在不同肿瘤中某种染色体异常可出现在不同肿瘤中。大多数实体瘤中很少有恒定的标记染色体大多数实体瘤中很

20、少有恒定的标记染色体。染染色色体体异异常常将将导导致致不不同同分分子子事事件件的的发发生生，包包括括基基因因激激活活、失失活活、转转录录异异常常、扩扩增增等等，继继而而导导致致细细胞胞代代谢谢、生生长长、分分化化、增增殖殖等等功功能的失常而引发肿瘤。能的失常而引发肿瘤。四、某些遗传性缺陷或疾病具有易患肿四、某些遗传性缺陷或疾病具有易患肿瘤的倾向性瘤的倾向性n共济失调性毛细血管扩张症共济失调性毛细血管扩张症nBloomBloom综合征综合征n着色性干皮病着色性干皮病nFanconiFanconi贫血症贫血症某某些些遗遗传传性性缺缺陷陷或或疾疾病病具具有有易易患患某某些些肿肿瘤瘤的的倾倾向向性性，

21、称称为为肿肿瘤瘤的的遗遗传传易易感感性性。肿肿瘤瘤有有时时成成为为这些遗传性缺陷或疾病的一部分。这些遗传性缺陷或疾病的一部分。共同特征：共同特征：ARAR，DNADNA修复系统异常修复系统异常 ，所以染色体，所以染色体DNA DNA 不稳定，易不稳定，易于发生断裂或重排，易患白血病或其他恶性肿瘤。于发生断裂或重排，易患白血病或其他恶性肿瘤。常染色体隐性遗传病常染色体隐性遗传病，东欧犹太人的后裔中多见。，东欧犹太人的后裔中多见。病因：患者病因：患者染色体不稳定染色体不稳定，有免疫功能缺陷。有免疫功能缺陷。表表现现：身身材材矮矮小小，一一岁岁时时面面部部暴暴露露于于日日光光的的部部位位出出现现蝴蝴

22、蝶蝶状状红红斑斑，毛毛细细血血管管扩扩张张所所致致。常常伴伴发发白白血血病病和和其其他他恶恶性性肿肿瘤瘤。可可恶恶变变为为纤纤维维肉肉瘤瘤、鳞鳞癌癌和和神神经经纤维肉瘤。纤维肉瘤。致病基因致病基因BLMBLM位于位于15q26.115q26.1(一一)Bloom)Bloom综合征综合征体体外外培培养养的的BSBS细细胞胞株株的的染染色色体体易易发发生生断断裂裂并并易易形形成成结结构构畸畸变变；体体内内BSBS细细胞胞如如颊颊粘粘膜膜细细胞胞在在分分裂裂间间期期常常可可见见细细胞胞内内出出现现多多个个微微核核结结构构；BSBS细细胞胞的的染染色色体体易易发发生生在在染染色色体体的的同同源源序序列

23、列之之间间，从从而而出出现现频频发发的的姐姐妹妹染染色色单单体体交交换换（SCEsSCEs）现现象象；不不但但在在编编码码序序列列之之间间，而而且且在在非非编编码码序序列列之之间间也也同同样样存存在在BSBS体体细细胞胞的的断断裂裂性性突突变变；培培养养的的BSBS细细胞胞中中常常见见四四射射体体结结构构，尤尤其其常常见见于于短短期期培培养养的的BSBS淋淋巴巴细细胞胞中中，但但在在正正常常人人的的细细胞胞中中却却罕见。罕见。染色体不稳定性或基因组不稳定性是染色体不稳定性或基因组不稳定性是BSBS患者患者细胞遗传学的显著特征，主要表现在：细胞遗传学的显著特征，主要表现在：Bloom syndr

24、omeBloom syndrome 多多见见于于东东欧欧犹犹太太人人的的后后裔裔。患患者者身身材材矮矮小小，对对日日光光敏敏感感，故故面面部部常常有有微微血血管管扩扩张张性性红红斑斑。早年发生的癌症（如白血病、林巴瘤）。早年发生的癌症（如白血病、林巴瘤）。常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传,儿童骨髓疾病。儿童骨髓疾病。患患者者全全血血细细胞胞减减少少，又又称称先先天天性性全全血血细细胞胞减减少少症症。白血病的发生率比一般人高白血病的发生率比一般人高2020倍。倍。主主要要表表现现为为各各类类起起源源于于骨骨髓髓细细胞胞的的血血细细胞胞发发育育受受阻阻。主主要要的的身身体体和和发发育育异异常常有有

25、：骨骨骼骼畸畸形形、脑脑损损伤伤、心心脏脏和和胃胃肠肠道道缺缺陷陷。儿儿童童期期癌癌症症发发生生危危险险性性也也增增高高，尤尤其其是是急急性性白白血血病病。常常伴伴发发侏侏儒儒，小小眼眼球球，心心、肾肾畸畸形形等等。一一些些FAFA患患者者在在粘粘膜膜与与皮皮肤肤交交界界处处（口口唇唇，肛门和阴唇）可发生鳞状上皮癌。肛门和阴唇）可发生鳞状上皮癌。n病病因因：缺缺少少核核酸酸外外切切酶酶（exonucleaseexonuclease），非非同同源源染染色体之间常交联、易位。色体之间常交联、易位。致病基因定位于致病基因定位于20q1320q13。(二二)FanconiFanconi贫血（贫血（FA

26、)FA)常染色体隐性遗传病，常在儿童期发病。常染色体隐性遗传病，常在儿童期发病。患者患者1 1岁起进行性小脑共济失调。岁起进行性小脑共济失调。4-64-6岁时，眼、面部、颈部，尤其是眼结膜可出现岁时，眼、面部、颈部，尤其是眼结膜可出现瘤样瘤样毛细血管扩张。毛细血管扩张。常伴发白血病，特别是常伴发白血病，特别是T T淋巴细胞白血病和乳腺癌。淋巴细胞白血病和乳腺癌。染色体自发断裂率增高。染色体自发断裂率增高。14q1214q12为断裂热点，所以形成为断裂热点，所以形成的淋巴细胞白血病常有的淋巴细胞白血病常有14q+14q+的易位。的易位。(三三)毛细血管扩张性共济失调症（毛细血管扩张性共济失调症（

27、AT)AT)常染色体隐性遗传病常染色体隐性遗传病 临床表现：主要是皮肤对紫外线非常敏感，日光临床表现：主要是皮肤对紫外线非常敏感，日光照射后可发生照射后可发生色素沉着，红斑色素沉着，红斑等病变，可恶变为等病变，可恶变为基底细胞癌或鳞状上皮癌，常在儿童期发生恶性基底细胞癌或鳞状上皮癌，常在儿童期发生恶性肿瘤，并死于癌转移。肿瘤，并死于癌转移。病因：缺少核酸酶，病因：缺少核酸酶，DNADNA的切除修复系统有缺陷，的切除修复系统有缺陷，不能切除紫外线诱发的嘧啶二聚体，因而导致突不能切除紫外线诱发的嘧啶二聚体，因而导致突变率增高。变率增高。(四四)着色性干皮病（着色性干皮病（XP)XP)诊诊断断要要点

28、点：幼幼年年发发病病，常常有有同同胞胞发发病病史史；患患儿儿生生后后皮皮肤肤和和眼眼对对日日光光敏敏感感，畏畏光光，在在面面部部等等暴暴露露部部位位出出现现红红斑斑，褐褐色色斑斑点点及及斑斑片片，伴伴毛毛细细管管扩扩张张，间间有有色色素素脱脱失失斑斑和和萎萎缩缩或或疤疤痕痕。皮皮肤肤干干燥燥。数数年年内内发发生生基基底底细细胞癌，鳞癌及恶性黑素瘤。胞癌，鳞癌及恶性黑素瘤。着色性干皮病着色性干皮病vXP，MIM 278700MIM 2787001避免日晒，不宜室外工作。避免日晒，不宜室外工作。225二氧化钛霜外用。二氧化钛霜外用。3肿瘤及早切除。肿瘤及早切除。治疗：治疗：34岁岁的的王王某某患患

29、有有极极其其罕罕见见的的基基因因缺缺失失症症，她她的的皮皮肤肤对对阳阳光光的的照照射射毫毫无无抵抵抗抗能能力力，不不能能及及时时修修复复被被紫紫外外线线损损伤伤的的细细胞胞。十十多多年年前前，她她脸脸上上开开始始长长出出成成片片的的红红“痘痘痘痘“，然然后后逐逐个个发发黑黑、溃溃烂烂，最最终终演演变变为为鳞鳞癌癌和和基基底底细细胞胞癌癌。癌癌细细胞胞最最先先侵侵蚀蚀了了她她的的鼻鼻子子，医医生生不不得得已已切切除除了了她她的的鼻鼻子子，可可癌癌细胞还不肯罢休，在阳光紫外线的作用下最终腐蚀了她的整张脸。细胞还不肯罢休，在阳光紫外线的作用下最终腐蚀了她的整张脸。上上海海第第九九人人民民医医院院专专

30、家家为为其其施施行行了了“换换脸脸“手术获得成功手术获得成功 癌癌基基因因是是正正常常细细胞胞中中的的一一些些基基因因，是是细细胞胞生生长长发发育育所所必必需需的的。一一旦旦这这些些基基因因在在表表达达时时间间、表表达达部部位位、表表达达数数量量及及表表达达产产物物结结构构等等方方面面发发生生了了异异常常，就就可可以以导导致致细细胞胞无无限限增增殖殖并并出出现现恶恶性转化。性转化。癌癌基基因因(oncogene)(oncogene)：是是指指能能引引起起细细胞胞恶恶性性转转化化的基因。的基因。第二节第二节 癌基因（癌基因（oncogeneoncogene）一、癌基因是一类控制细胞正常生长与一、

31、癌基因是一类控制细胞正常生长与发育的基因发育的基因n病病毒毒癌癌基基因因（viral viral oncogeneoncogene，v-oncv-onc）：逆逆转转录录病毒中，能够引发肿瘤的基因片段。病毒中，能够引发肿瘤的基因片段。n原原癌癌基基因因（proto-oncogeneproto-oncogene，pro-pro-onconc）正正常常细细胞胞内内存存在在的的、参参与与细细胞胞生生长长分分化化并并具具有有使使细细胞胞癌癌变潜能的基因。变潜能的基因。n细细胞胞癌癌基基因因（cellular cellular oncogeneoncogene，c-oncc-onc）：细细胞胞中中正正常常

32、的的原原癌癌基基因因又又被被称称为为细细胞胞癌癌基基因因（cellular cellular oncogeneoncogene，c-oncc-onc）。它它们们在在进进化化上上有有高度的保守性。高度的保守性。细胞癌基因按照其功能不同可以分为：细胞癌基因按照其功能不同可以分为：蛋蛋白白激激酶酶(protein(protein kinasekinase)：蛋蛋白白激激酶酶类类细细胞胞癌癌基基因因的的产产物物为为某某种种生生长长因因子子受受体体，与与生生长长因因子子结结合合后后，形形成成蛋蛋白白质质酪酪氨氨酸酸激激酶酶，触触发发细细胞胞内内的的一一系系列列反反应应。例例如如，ERBB1ERBB1癌癌

33、基基因因的的产产物物为为表表皮皮生生长因子受体。长因子受体。信号转导蛋白信号转导蛋白(single transduction protein)(single transduction protein)信号传递蛋白类细胞癌基因可进一步分为两种：信号传递蛋白类细胞癌基因可进一步分为两种：其一是与膜相联系的，它们的产物为一类蛋白质其一是与膜相联系的，它们的产物为一类蛋白质酪氨酸激酶；其二是细胞值的，它们的产物是一酪氨酸激酶；其二是细胞值的，它们的产物是一类蛋白质丝氨酸类蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶。苏氨酸激酶。生生长长因因子子(growth(growth factor)factor)，刺刺激激细细胞胞增

34、增生生：sissis癌癌 基基 因因 的的 产产 物物 是是 血血 小小 板板 生生 长长 因因 子子（PDGFPDGF）链链，可可促促进进间间质质细细胞胞的的有有丝丝分分裂；裂；核核内内转转录录因因子子类类细细胞胞癌癌基基因因(transcription(transcription factor)factor)：与与细细胞胞核核结结合合，调调节节某某些些基基因因转转录录和和DNADNA的的复复制制，促促进进细细胞胞的的增增殖殖。例例如如，mycmyc癌癌基基因因的的产产物物与与DNADNA结结合合后后可可引引起起DNADNA的复制。的复制。SIS、INT2、HSTERBB1、FMS、ERBA

35、、KITSRC、ABL、ROS、YESHRASKRASNRASSRC、ABL、ROS、YES级联反应级联反应细胞中细胞中DNA复制复制转录调节因子转录调节因子(Ap1)MYCJUN、FOS细细 胞胞 膜膜细细 胞胞 质质细细 胞胞 核核核核 膜膜MAPKKMAPK激激 活活细胞骨架细胞骨架二、原癌基因的突变与肿瘤发生二、原癌基因的突变与肿瘤发生n点突变点突变原原癌癌基基因因中中由由于于单单个个碱碱基基突突变变而而改改变变编编码码蛋蛋白白的的功功能能，或或使使基基因激活并出现功能变异。因激活并出现功能变异。例例如如：膀膀胱胱癌癌细细胞胞系系的的rasras癌癌基基因因第第1212位位密密码码子子

36、GGCGGC突突变变为为GTCGTC，使甘氨酸变为缬氨酸。，使甘氨酸变为缬氨酸。n染色体易位染色体易位 由于染色体断裂与重排导致细胞癌基因由于染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染色体上的位置发生改变，并使其激活在染色体上的位置发生改变，并使其激活及具有恶性转化的功能。由于易位而改变及具有恶性转化的功能。由于易位而改变了基因的结构并与其他高表达的基因形成了基因的结构并与其他高表达的基因形成所谓的融合基因（所谓的融合基因（fusionalfusional gene gene）。）。PhPh染色体的这种易位可能是引起癌变的原因染色体的这种易位可能是引起癌变的原因 2222号号染染色色体体上上的的原原癌

37、癌基基因因ablabl易易位位到到9 9号号染染色色体体的的BCRBCR基基因因处处，形形成成一一个个嵌嵌合合蛋蛋白白，它它比比正正常的常的ablabl蛋白要长，酪氨酸激酶活性增强。蛋白要长，酪氨酸激酶活性增强。n基因扩增（基因扩增（gene amplificationgene amplification）细胞学：细胞学：均均质质染染色色区区（HSRHSR）染染色色体体某某个个节节段段、相相对解旋、浅染区对解旋、浅染区,染色体增长。染色体增长。双双微微体体（DMDM）扩扩增增的的DNADNA脱脱离离染染色色体体,分分散为成双的染色质小体。散为成双的染色质小体。分子水平：分子水平：基因拷贝倍增。

38、神经母细胞瘤基因拷贝倍增。神经母细胞瘤 N-N-mycmyc均质染色区（均质染色区（HSRHSR）如如在在4040的的神神经经母母细细胞胞瘤瘤细细胞胞中中，N-N-mycmyc原原癌癌基基因因被被扩扩增了增了200200倍以上。倍以上。DMDM双微体（双微体（DMDM）n病毒诱导与启动子插入病毒诱导与启动子插入 原原癌癌基基因因附附近近一一旦旦被被插插入入一一个个强强大大的的启启动动子子,如如逆逆转转录录病病毒毒基基因因组组中中的的长长末末端端重重复复序序列列（long terminal repeat sequence，LTR），也可被激活。），也可被激活。机 制被激活的基因类型结 果调节突变

39、生长因子基因表达或分泌的增加结构突变生长因子受体，信号转导蛋白持续的细胞增殖信号易位，反转录病毒插入核内癌基因过量表达基因扩增核内癌基因过量表达 原癌基因激话的机制原癌基因激话的机制第三节第三节 肿瘤抑制基因（肿瘤抑制基因（recessive recessive oncogeneoncogene）肿肿瘤瘤抑抑制制基基因因(tumor(tumor suppressor suppressor gene)gene)或或抑抑癌癌基基因因，是是人人类类正正常常细细胞胞中中存存在在的的能能够够抑抑制制肿肿瘤瘤发发生生的的一一类类基基因因。也也称称抗抗癌癌基基因因(anti-(anti-oncogene)o

40、ncogene)、隐性癌基因隐性癌基因(recessive oncogene)(recessive oncogene)。自自从从19861986年年在在人人类类恶恶性性肿肿瘤瘤中中首首次次发发现现肿肿瘤瘤抑抑制制基基因因RBRB以以来来，目目前前已已经经发发现现并并确确认认了了十十几几种肿瘤抑制基因。例如种肿瘤抑制基因。例如p53p53、RBRB和和 nm23nm23等。等。一、视网膜母细胞瘤的一、视网膜母细胞瘤的RB1RB1基因基因 视视网网膜膜母母细细胞胞瘤瘤是是婴婴儿儿视视网网膜膜发发生生的的恶恶性性肿肿瘤瘤，发发病病率率约约l/20000l/20000个个活活婴婴，大大约约4040的的

41、视视网网膜膜母母细细胞胞瘤瘤是是遗遗传传性性的的，子子代代通通过过生殖细胞遗传一个突变的生殖细胞遗传一个突变的RB1RB1基因基因。另另有有约约6060的的视视网网膜膜母母细细胞胞瘤瘤是是散散发发性性的的，这这些些病病例例的的视视网网膜膜母母细细胞胞，往往往往一一个个细细胞胞中中的的2 2个个RB1RB1等等位位基基因因固固体体细细胞胞突突变变而而失失活活，由由于于这这种种情情况况的的发发生生比比较较稀稀有有，所所以以往往往往发发病病时只表现为单侧肿瘤。时只表现为单侧肿瘤。RB1RB1基基因因已已定定位位于于13q14.1-q14.213q14.1-q14.2，全全长长约约200kb200kb

42、，有有2727个个外外显显子子，基基因因编编码码924924个个氨氨基基酸酸残残基基的的核核磷磷蛋蛋白白（Pl10RB1Pl10RB1），分分子子质质量量为为110000110000。RB1RB1基基因因编编码码的的蛋蛋白白调调控控细细胞胞的的分分裂裂与与增增殖殖，它它可可结结合合于于E2FE2F蛋蛋白白并并使使其其失失活活，而而E2FE2F蛋蛋白白属属一一种种转转录录因因子子，它它对对细细胞胞分分裂裂由由G1G1期期、S S期期的的是是一一个个必必要要蛋蛋白白质质。RB1RB1基基因因不不仅仅在在视视网网膜膜细细胞胞中中表表达达，也也在在其其他组织中有表达。他组织中有表达。vvKnudson

43、(1971)Knudson(1971)二次突变理论二次突变理论Rb formation requires the occurrence of two separate mutation events in a retinal cell lineage.二二次次突突变变假假说说认认为为遗遗传传性性视视网网膜膜母母细细胞胞瘤瘤家家族族连连续续传传递递时时，已已经经携携带带了了一一个个生生殖殖细细胞胞系系的的突突变变，此此时时若若在在体体细细胞胞（如如视视网网膜膜细细胞胞）内内再再发发生生一一次次体体细细胞胞突突变变，即即产产生生肿肿瘤瘤，这这种种事事件件较较易易发发生生，所所以以发发病病年年龄龄较

44、较早早；而而散散发发性性的的视视网网膜膜母母细细胞胞瘤瘤是是由由于于一一个个细细胞胞内内的的两两次次体体细细胞胞突突变变而而产产生生的的，发发生生率率较较低低或或不不易易发发生生，所所以以发发病病年年龄龄一一般较晚。般较晚。二次突变假说（二次突变假说（two-hit hypothesistwo-hit hypothesis）遗传性遗传性肿瘤与肿瘤与散发性散发性肿瘤的肿瘤的比较及比较及二次突二次突变假说变假说的解释的解释 二、二、p53p53等其他一些常见的肿瘤抑制基因等其他一些常见的肿瘤抑制基因np53p53基因基因 定定位位于于17p13.117p13.1，其其编编码码的的蛋蛋白白质质含含3

45、75375个个氨氨基基酸残基，其突变与近酸残基，其突变与近5050种类的癌发生有关。种类的癌发生有关。nNM23NM23基因基因 编编码码由由153153个个氨氨基基酸酸残残基基组组成成的的蛋蛋白白质质。NM23NM23基基因因家家族族中中有有两两个个成成员员：NM23H1NM23H1和和NM23H2NM23H2，均均定定位位于于17q21.317q21.3，NM23NM23基基因因参参与与乳腺癌、肺癌等多种恶性肿瘤的转移过程。乳腺癌、肺癌等多种恶性肿瘤的转移过程。p53p53是是一一类类细细胞胞周周期期的的调调控控因因子子，使使细细胞胞维维持持在在静静止止期期甚甚至至使使细细胞胞产产生生自自

46、杀杀作作用用，除除非非有有合合适适的的条条件件使使细细胞胞进进入入周周期期过过程程。p53p53的的功功能能形形式式为为一一个个四四聚聚体体，p53p53基基因因座座上上的的两两个个等等位位基基因因均均参参与与编编码码四四聚聚体体中中的的亚亚基基，一一个个p53p53等等位位基基因因的的突突变变可可以以使使整整个个p53p53的的活活性性丧丧失失，p53p53的的基基因因突突变变就就表表现现为为“显显性性失失活（活（dominant negativesdominant negatives）”的特征。的特征。NM23NM23基基因因是是19881988年年由由SteegSteeg首首先先从从黑黑

47、色色素素 瘤瘤 K-1735K-1735细细 胞胞 系系 中中 通通 过过 削削 减减 杂杂 交交（subtractive subtractive hybridizationhybridization）方方法法克克隆隆到到的的能能抑抑制制癌癌细细胞胞转转移移的的基基因因。NM23NM23基基因因是是一一种种肿肿瘤瘤转转移移抑抑制制基基因因，表表达达水水平平在在低低转转移移性性肿肿瘤瘤中中明明显显低低于于高高转转移移性性肿肿瘤瘤。将将NM23NM23基基因因转转染染到到高高转转移移肿肿瘤瘤细细胞胞中中，可可使使癌癌细细胞胞转转移移潜潜能能下下降降。目目前前发发现现NM23NM23基基因因参参与与

48、乳乳腺癌、肺癌等多种恶性肿瘤的转移过程。腺癌、肺癌等多种恶性肿瘤的转移过程。一、肿瘤单克隆起源学说一、肿瘤单克隆起源学说 致癌因子致癌因子 促癌因素促癌因素 细胞细胞 突变突变 细胞转化细胞转化 癌细胞癌细胞 克隆克隆第四节第四节 肿瘤发生的遗传学说肿瘤发生的遗传学说证据：证据：1/1/特异性标记染色体特异性标记染色体 2/G6PD2/G6PD活性的检测活性的检测二、两次打击学说二、两次打击学说nAlfred Knudson Alfred Knudson n两次打击（两次打击（two hittwo hit）学说：学说：n连续两次基因突变使正常细胞转化为癌细胞。连续两次基因突变使正常细胞转化为癌

49、细胞。n生殖细胞突变生殖细胞突变+体细胞突变体细胞突变 遗传性肿瘤遗传性肿瘤n正常体细胞两次突变正常体细胞两次突变 散发性肿瘤散发性肿瘤nAlfred Knudson Alfred Knudson n两次打击（两次打击（two hittwo hit）学说：学说：n连续两次基因突变使正常细胞转化为癌细胞。连续两次基因突变使正常细胞转化为癌细胞。n生殖细胞突变生殖细胞突变+体细胞突变体细胞突变 遗传性肿瘤遗传性肿瘤n正常体细胞两次突变正常体细胞两次突变结直肠癌发生的多步过程图解结直肠癌发生的多步过程图解NormalepitheliumHyper-proliferativeepitheliumDNA

50、DNAhypomethylationhypomethylationActivation Activation of of K-RASK-RASAPCAPCLOHLOHEarlyadenomaIntermediateadenomaLateadenomaDCCDCCLOHLOHCarcinomap53p53LOHLOHMetastasisnm23Hnm23H1 1LOHLOH三、肿瘤的多步骤发生三、肿瘤的多步骤发生 结肠癌发生的分子事件结肠癌发生的分子事件肿瘤发生多接阶段过程，经过两次以上打击。小小 结结肿瘤的发生既有环境因素的作用，也有遗肿瘤的发生既有环境因素的作用，也有遗传因素的作用。传因素的