第二十章 肿瘤免疫 (NXPowerLite).ppt

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1、 第二十章第二十章 肿瘤免疫肿瘤免疫概述概述肿瘤免疫学：肿瘤免疫学：是研究肿瘤抗原种类和性质、机体是研究肿瘤抗原种类和性质、机体对肿瘤的免疫监视、免疫应答以及肿瘤细胞逃逸对肿瘤的免疫监视、免疫应答以及肿瘤细胞逃逸免疫效应的机制；肿瘤的免疫诊断和免疫防治的免疫效应的机制；肿瘤的免疫诊断和免疫防治的科学。科学。肿瘤免疫学理论和实际应用的基础主要取决于肿肿瘤免疫学理论和实际应用的基础主要取决于肿瘤细胞是否具有瘤细胞是否具有肿瘤抗原肿瘤抗原。第一节第一节 肿瘤抗原肿瘤抗原一、肿瘤抗原产生的分子机制一、肿瘤抗原产生的分子机制癌变过程中产生新的蛋白质癌变过程中产生新的蛋白质基因突变等使蛋白质结构改变基因突

2、变等使蛋白质结构改变异常的细胞蛋白的特殊降解产物异常的细胞蛋白的特殊降解产物隐蔽抗原的释放隐蔽抗原的释放膜蛋白的异常聚集膜蛋白的异常聚集胚胎抗原或分化抗原的异常表达胚胎抗原或分化抗原的异常表达细胞癌变过程中出现的新抗原，肿瘤细胞异常或过度表达的抗原物质的总和。病毒诱生肿瘤的抗原：具有病毒特异性；由病毒病毒诱生肿瘤的抗原：具有病毒特异性；由病毒DNADNA或或RNARNA整合到整合到宿主细胞宿主细胞DNADNA中，诱发细胞恶性转化，表达肿瘤抗原。中，诱发细胞恶性转化，表达肿瘤抗原。DNA病毒病毒复制复制转化转化恶变恶变癌细胞癌细胞病毒颗粒病毒颗粒释出细胞释出细胞RNA病毒病毒逆转录酶逆转录酶转化

3、，细胞恶变转化，细胞恶变癌细胞（肿瘤抗原）癌细胞（肿瘤抗原）DNA（前（前v）整合入宿主整合入宿主细胞细胞DNA转录为病毒转录为病毒RNA（编码（编码v抗原）抗原）突变基因编码蛋白突变基因编码蛋白沉寂基因（沉寂基因（silent genessilent genes）表达的肿瘤抗原）表达的肿瘤抗原 正常不表达，当其正常不表达，当其DNADNA甲基化或组蛋白乙酰化则可表甲基化或组蛋白乙酰化则可表 达，为肿瘤达，为肿瘤 抗原（表遗传学）。如抗原（表遗传学）。如MAGEMAGE，BAGEBAGE和和GAGEGAGE 等家族。等家族。二、肿瘤抗原的分类和特征二、肿瘤抗原的分类和特征根据肿瘤抗原特异性的分

4、类方法根据肿瘤抗原特异性的分类方法肿瘤特异性抗原（肿瘤特异性抗原（TSA,TSTA）肿瘤相关抗原（肿瘤相关抗原（TAA）证实证实TSATSA存在的方法存在的方法CTLCTL克隆技术克隆技术先建立瘤细胞系自身的先建立瘤细胞系自身的PBMCPBMC（外周血单个核细胞）外周血单个核细胞）CTLCTL（瘤特异性的）（瘤特异性的）不同克隆识别不同瘤抗原表位不同克隆识别不同瘤抗原表位用分用分子生物学技术找到子生物学技术找到CTLCTL，识别的肽，即肿瘤特异性抗原。，识别的肽，即肿瘤特异性抗原。McAbMcAb技术（一个技术（一个B B细胞克隆识别一个表位）细胞克隆识别一个表位）肿瘤免疫小鼠，肿瘤免疫小鼠，

5、TSATSA可有相应抗体产生细胞，此细胞与可有相应抗体产生细胞，此细胞与BMBM瘤细胞（瘤细胞（sp2/osp2/o）融合）融合杂交瘤细胞，能分泌抗体，即可杂交瘤细胞，能分泌抗体，即可测出测出 TSATSA抗原。抗原。肿瘤相关抗原（正常成分的异常表达）肿瘤相关抗原（正常成分的异常表达）1.1.胚胎性抗原：胚胎性抗原：AFPAFP，CEACEA2.2.分化抗原（分化抗原（CDCD分子）：分子）：白血病病人用白血病病人用CDCD分子分类分子分类 黑色素瘤表达的分化抗原（见表黑色素瘤表达的分化抗原（见表16-416-4）。）。3.3.癌基因高表达的抗原：癌基因高表达的抗原：HER-2/neuHER-

6、2/neu （乳癌、卵巢癌）（乳癌、卵巢癌）mucinmucin，CA-125CA-125，CA-129CA-129等等4.4.病毒编码蛋白：病毒编码蛋白：EBVEBV与与NPCNPC和和BurkitBurkit淋巴瘤相关。淋巴瘤相关。P185二、肿瘤抗原的分类和特征二、肿瘤抗原的分类和特征根据肿瘤诱发和发生情况的分类方法根据肿瘤诱发和发生情况的分类方法化学或物理因素诱发的肿瘤抗原化学或物理因素诱发的肿瘤抗原病毒诱发的肿瘤抗原病毒诱发的肿瘤抗原自发性肿瘤抗原自发性肿瘤抗原胚胎抗原或分化抗原胚胎抗原或分化抗原理化因素诱生肿瘤的抗原：具有个体特异性；多在细胞理化因素诱生肿瘤的抗原：具有个体特异性；

7、多在细胞内，由内原性抗原提呈方式激活特异性内，由内原性抗原提呈方式激活特异性CTLCTL。化学致癌物化学致癌物同品系小鼠同品系小鼠同一个小鼠同一个小鼠TSTA化学致癌剂诱发的瘤细胞抗原化学致癌剂诱发的瘤细胞抗原病毒诱生肿瘤的抗原：具有病毒特异性；由病毒病毒诱生肿瘤的抗原：具有病毒特异性；由病毒DNADNA或或RNARNA整合到宿主细胞整合到宿主细胞DNADNA中，诱发细胞恶性转化，表达肿中，诱发细胞恶性转化，表达肿瘤抗原。瘤抗原。病毒病毒豚鼠豚鼠大鼠大鼠小鼠小鼠不同种不同种属动物属动物交叉反应交叉反应共同抗原共同抗原TAA病毒诱发肿瘤细胞抗原病毒诱发肿瘤细胞抗原共同肿瘤抗原（共同肿瘤抗原（tu

8、mor-specific shared tumor-specific shared antigenantigen）不同个体间相同组织肿瘤或相同组织来源的肿瘤，表达的抗原不同个体间相同组织肿瘤或相同组织来源的肿瘤，表达的抗原 有很大相似性。激发机体免疫应答诱生的有很大相似性。激发机体免疫应答诱生的CTLCTL效应有交叉反应。效应有交叉反应。黑色素瘤、肺癌、乳癌等发现这类基因黑色素瘤、肺癌、乳癌等发现这类基因MAGE-1MAGE-39肽肽HLA-A1 提呈提呈HLA-A2 提呈提呈HLA-A1 提呈提呈HLA-Cw16 提呈提呈9肽肽第二节第二节机体对肿瘤抗原的免疫应答机体对肿瘤抗原的免疫应答抗肿

9、瘤免疫效应机制抗肿瘤免疫效应机制体液免疫体液免疫CDCCDC（补体依赖的细胞毒作用）；（补体依赖的细胞毒作用）；（补体依赖的细胞毒作用）；（补体依赖的细胞毒作用）；ADCCADCC；调；调；调；调理作用；抗体抑制肿瘤细胞增殖理作用；抗体抑制肿瘤细胞增殖理作用；抗体抑制肿瘤细胞增殖理作用；抗体抑制肿瘤细胞增殖细胞免疫细胞免疫T T细胞细胞细胞细胞非特异性免疫应答非特异性免疫应答NKNK细胞；细胞；细胞；细胞；T T细胞细胞细胞细胞和巨噬细胞和巨噬细胞和巨噬细胞和巨噬细胞特异性抗肿瘤免疫效应机制特异性抗肿瘤免疫效应机制降解成肽段810寡肽降解成肽段1425寡肽MHC类分子MHCI类分子APCAPC

10、肿瘤抗原内吞抗原肽TCRTCRCD8阳性T细胞CD4阳性T细胞B细胞激活的CD8阳性CTL肿瘤细胞IL-2受体Th1细胞因子Th2细胞因子克隆增殖MHCI类分子ADCC激活补体分子CDC直接溶解T细胞抗原特异T前体细胞NKLAK活化M重点讲述重点讲述第三节第三节 肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤的免疫逃逸机制一、与肿瘤细胞有关的因素一、与肿瘤细胞有关的因素肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变肿瘤细胞的肿瘤细胞的“漏逸漏逸”肿瘤细胞肿瘤细胞MHC-IMHC-I分子表达低下分子表达低下肿瘤细胞导致的免疫抑制肿瘤细胞导致的免疫抑制肿瘤细胞缺乏共刺激信号肿瘤细胞缺乏共刺激信号肿瘤细胞抗凋亡肿

11、瘤细胞抗凋亡重点讲述重点讲述二、与宿主免疫系统有关的因素二、与宿主免疫系统有关的因素免疫功能低下或免疫耐受免疫功能低下或免疫耐受APC功能低下或缺陷功能低下或缺陷“封闭抗体封闭抗体”或或“增强抗体增强抗体”的作用的作用第四节第四节肿瘤免疫诊断和免疫治疗及预防肿瘤免疫诊断和免疫治疗及预防1.1.易感基因易感基因:用基因克隆或基因分析技术已发现用基因克隆或基因分析技术已发现2020个癌倾个癌倾 向基因（向基因（cancer cancer predispesingpredispesing gene gene）BRCA-BRCA-乳癌、卵巢癌易感乳癌、卵巢癌易感MMRMMR基因突变基因突变-结直肠癌家

12、族结直肠癌家族2.2.癌的生态遗传学癌的生态遗传学(ECOGENETICS)(ECOGENETICS)：接触致癌物（基因突接触致癌物（基因突 变）环境因素相互作用变）环境因素相互作用膀胱癌膀胱癌遗传因素（遗传性乙酰化解毒作用很慢）遗传因素（遗传性乙酰化解毒作用很慢）环境因素（吸烟或职业性接触芳香胺）环境因素（吸烟或职业性接触芳香胺）诱发诱发一、肿瘤的免疫诊断一、肿瘤的免疫诊断3.3.肿瘤标志肿瘤标志4.4.患者免疫功能状态评估患者免疫功能状态评估肺癌肺癌遗传因素（遗传因素（GSTMI 缺失）缺失）吸烟吸烟谷胱甘肽谷胱甘肽烟草中的多芳香烃结合，使之失去致癌作用烟草中的多芳香烃结合，使之失去致癌作

13、用催化催化GSTMI（缺失（缺失肺癌发病有关肺癌发病有关）瘤细胞表面标志：瘤细胞表面标志：血清标志：血清标志：一、肿瘤的免疫诊断一、肿瘤的免疫诊断二、肿瘤的免疫治疗二、肿瘤的免疫治疗（一）主动免疫疗法（一）主动免疫疗法1.1.非特异免疫治疗非特异免疫治疗非特异刺激因子（非特异刺激因子（BCGBCG，PVPV，LMSLMS）CKsCKs（IFNIFN，IL-2IL-2，GM-CSFGM-CSF，基因导入），基因导入）2.2.特异性免疫治疗特异性免疫治疗瘤细胞疫苗：瘤细胞疫苗：APCAPC导入瘤细胞或与瘤细胞融合导入瘤细胞或与瘤细胞融合肽疫苗：分离、纯化膜表面抗原肽或人工合成的肽。肽疫苗：分离、纯

14、化膜表面抗原肽或人工合成的肽。APCTumerCellTumer-APCTransductionCytokinesCytokinesCostimulationCostimulationClass IClass Class IClass Class ITumor Cells as APCsClass CytokinesCostimulationAPCTumerCellCytokinesCostimulationClass IClass Class IClass ITumer-APC肿瘤抗原（肽）激发机体特异性抗肿瘤免疫治疗肿瘤抗原（肽）激发机体特异性抗肿瘤免疫治疗手术切除原发手术切除原发性黑色素

15、瘤性黑色素瘤大大大大大大转移灶转移灶小，稀疏小，稀疏HLA分型分型PCR分型分型测定测定CTL免疫应答免疫应答抗原肽抗原肽佐剂佐剂蛋白蛋白佐剂佐剂体外测定患者肿瘤细胞体外测定患者肿瘤细胞HLA表型和肿瘤抗原表型和肿瘤抗原MAGE-1.Cw16 MAGE-3.A2 Melan-A.A2 gp100.A2.A gp100.A2.BMAGE-1 MAGE-3 Melan-A gp100A2 A11 B13 B51 Cw7Cw16MAGE-1:+MAGE-3:+Tyrosinase:-Melan-A:+gp100:+免疫免疫或或临床疗效临床疗效（一）主动免疫疗法（一）主动免疫疗法2.2.特异性免疫治疗

16、特异性免疫治疗p21 p21 突变后的表达产物突变后的表达产物,MAGE,MAGE正常人的正常人的DCDC细胞或病人自身的细胞或病人自身的DCDC体外培养体外培养再回输患者体内再回输患者体内 ras二、肿瘤的免疫治疗二、肿瘤的免疫治疗二、肿瘤的免疫治疗二、肿瘤的免疫治疗（二）被动免疫疗法（二）被动免疫疗法1.1.过继免疫治疗过继免疫治疗(adoptive(adoptive immunotherapy)immunotherapy)LAK;TIL;CTL LAK;TIL;CTL 2.2.抗体导向治疗抗体导向治疗McAbMcAb与化疗药、核素、毒素或超抗原与化疗药、核素、毒素或超抗原 等偶联等偶联二

17、、肿瘤的免疫治疗二、肿瘤的免疫治疗（三）肿瘤的基因治疗（三）肿瘤的基因治疗1.1.原理：原理：用用DNADNA转移技术，将正常的或新的基因转入靶转移技术，将正常的或新的基因转入靶 细胞内，以达到治疗目的。细胞内，以达到治疗目的。2.2.方法：方法：抑制癌基因表达：抑制癌基因表达：反义核苷酸，封闭或阻断癌基因表达反义核苷酸，封闭或阻断癌基因表达 导入抑癌基因（导入抑癌基因（RBRB等）等）导入抗生长因子基因，抗癌抗体基因导入抗生长因子基因，抗癌抗体基因P53蛋蛋白白正常正常mRNA细胞细胞DNA反义反义mRNA或或核酶核酶有义有义mRNARNA的翻的翻译受阻译受阻肿瘤细胞肿瘤细胞编码免疫刺激编码

18、免疫刺激基因的质粒基因的质粒导入基因导入基因质粒质粒肿瘤细胞肿瘤细胞促进细胞因子促进细胞因子的分泌的分泌增强抗原呈递增强抗原呈递肿瘤的基因治疗肿瘤的基因治疗肿瘤的基因治疗肿瘤的基因治疗导入反义导入反义mRNA基因阻止癌基因基因阻止癌基因mRNA的翻译的翻译导入免疫刺激因子基因，促进细胞导入免疫刺激因子基因，促进细胞因子的表达和分泌因子的表达和分泌二、肿瘤的免疫治疗二、肿瘤的免疫治疗 （三）肿瘤的基因治疗（三）肿瘤的基因治疗 增强抗癌药物活性：增强抗癌药物活性：导入化疗药敏感基因（导入化疗药敏感基因（CaMCaM基因增加对长春基因增加对长春 新碱敏感性）新碱敏感性）导入多药耐药基因于造血干细胞导入多药耐药基因于造血干细胞自杀基因治疗（自杀基因治疗（HSV-HSV-tKtK/GCV/GCV系统）系统）三、对病原体所致肿瘤的预防三、对病原体所致肿瘤的预防HBV/HCV与原发性肝癌与原发性肝癌HPV与宫颈癌与宫颈癌EBV与鼻咽癌与鼻咽癌HTLV-1（人类（人类T淋巴细胞白血病淋巴细胞白血病病毒病毒）与）与成人成人T细胞白血病细胞白血病病毒疫苗病毒疫苗