加替沙星的合成工艺设计.doc

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1、台州职业技术学院生化学院毕业论文（设计）加替沙星的合成工艺设计摘要：本文在查阅大量文献资料基础上对加替沙星合成的工艺方法进行了综合分析，以2,3,4,5- 四氟苯甲酸为原料,酰氯化后, 无需进行环丙胺的置换, 而直接与环丙胺基丙烯酸乙酯缩合, 再经环合、水解, 引入甲基哌嗪, 最后甲氧基化制得目标化合物。再对这条工艺进行车间设计，物料衡算，成本衡算，以及设备的选择。关键词：合成路线 成本核算 车间设计 工艺流程图。1综述1.1 加替沙星的简介1.1.1 化学名：l一环丙基一6一氟一8一甲氧基刀一(3一甲基一1一呱嗓基)一1，4一二氢代4一氧代喳琳基一3一梭酸水合物1.1.2 结构式： 1.1.

2、3 加替沙星的构效关系:具有良好的理化活性，表现出良好的水溶性和光稳定性。加替沙星以位为环丙基，位为的喹诺酮环为基本骨架，位上的 甲基哌嗪基能改善对革兰阴性菌的抗菌活性，提高口服吸收率和延长血浆清除半衰期，而其位上甲氧基的引入，不仅增强了对革兰阳性菌及厌氧菌抗菌作用，同时也降低了光毒性。1.2 课题任务：本课题的主要任务就是通过查阅加替沙星相关文献资料，比较分析各种加替沙星的合成路线，从安全、经济、原辅材料来源、经济性角度分析找出一条较为合适的路线，并确定该工艺路线的工艺条件，在该工艺条件的基础上，通过物料衡算计算出生产1kg加替沙星所消耗的成本以及加替沙星实现生产所生产的经济效益。2工艺路线

3、选择及工艺参数确定2.1 合成路线2.1.1 路线一2.1.2 路线二2.1.3 路线三2.2 生产工艺路线的选择2.2.1路线一：通过4步反应制得加替沙星，且收率较低，总收率45%。从安全、环保、经济的角度上分析，路线一不符合目前的生产要求。2.2.2路线二：改善了国内工业化生产方法的缺陷, 省略了与丙二酸二乙酯缩合、脱羧的过程, 减少了三废的排放, 但该工艺采用二甲胺作为保护剂, 原料利用率仍较低,且脱保护时产生的二甲胺对大气的影响较大，总收率为41.1%。2.2.3路线三：将原工艺（路线2）的两步反应变成一步反应, 再经环合制得喹诺酮主环化合物, 无需进行胺的置换; 并且省略了采用硼酸和

4、醋酐进行保护、脱水保护的过程, 减少了中间过程中化学原料的损失, 使原子经济性提高, 反应条件温和, 易操作，总收率为46.1%。2.3 工艺路线的确定：通过以上分析，选工艺合成路线三，不但符合产业方向，同时满足安全、环保、经济的要求。2.4 确定工艺条件：（1） 2, 3, 4,5- 四氟苯甲酰氯(化合物2)的合成将40.0g(0.206mol) 2,3,4,5-四氟苯甲酸和36 mL(0.5mol) 氯化亚砜依次加入反应瓶中, 加热回流3h, 冷却, 然后常压蒸馏回收过量的氯化亚砜, 残留的氯化亚砜用旋转蒸发仪在水泵减压下除尽, 得粗产品。再用水泵减压蒸馏出(化合物2), 得无色液体39.

5、7g, 收率90.7%。（2） 1- 环丙基- 6,7, 8- 三氟代- 1,4- 二氢代- 4- 氧代喹啉基- 3- 羧酸乙酯(化合物4)的合成在反应瓶中依次投入12.75 g(0.06mol) 2,3,4,5-四氟苯甲酰氯(化合物2),26.16g(0.061mol)三乙胺, 60mL 甲苯, 搅拌加热至50。将9.3 g(0.06 mol)环丙胺基丙烯酸乙酯溶解在60mL 甲苯中, 缓慢滴加到反应瓶中, 0.5h 滴毕, 在50下保温搅拌反应约3h, TLC跟踪反应完全, 充分冷却, 过滤除固体盐, 再加入80mL 蒸馏水, 萃取分液取有机层, 再用蒸馏水洗涤一次, 水层用80mL 甲苯

6、萃取一次, 合并有机层, 加入8.28g (0.06mol)碳酸钾, 在反应瓶中于140下共沸除水, 5h 反应完毕。冷却, 减压蒸除甲苯, 有棕黄色固体析出, 抽滤, 用水洗涤3 次, 异丙醇洗涤3 次。真空干燥, 得白色粉末固体(化合物4) 14.8g, 收率79.3%。（3） 1一环丙基一6，7，8一三氟代一1，4一二氢代一4一氧代喹啉一3一羧酸(5)的合成将435mL冰醋酸、310mL水、60mL浓硫酸混合，加入6229(002t001)(4)，回流反应30min。将反应液倾人冰水中，有大量白色固体析出，抽滤，用水洗涤至pH=6，干燥，得化合物(5)555 g，收率98（4） 1- 环

7、丙基- 6,8- 二氟- 7- (3- 甲基- 哌嗪基)- 1,4- 二氢代- 4- 氧代喹啉- 3- 羧酸(化合物6)的合成将5.66 g(0.02mo1)化合物5、2- 甲基哌嗪5.00g(0.05mo1)、2.76 g(0.02mo1) 碳酸钾与40mL DMF 混合, 于60 搅拌反应2h。过滤, 母液减压浓缩至糊状, 以2mol/L 盐酸40mL 溶解, 用饱和碳酸钠溶液调至pH=8, 有大量类白色固体析出, 抽滤, 干燥, 得6.60g 化合物(6), 收率90.9%。（5） 加替沙星(1)的合成7.26 g(0.02mo1)化合物6、1.08 g(0.02mo1)甲醇钠、40.0

8、 mL 二甲基亚砜混合, 加热至140, 反应1h。补加新制甲醇钠1.06 g(0.02 mo1), 继续反应1 h。减压浓缩反应液至糊状。加入2mol /L 盐酸40.0mL使之溶解, 用饱和碳酸钠溶液调至pH=8, 有白色固体析出, 抽滤, 所得固体以无水乙醇重结晶, 得加替沙星5.4g, 收率72%。3 成本核算：表1：生产1kg产品所需物料表名称单位数量2,3,4,5-四氟苯甲酸kg7.41氯化亚砜L6.67环丙胺基丙烯酸乙酯kg1.72三乙胺kg4.84甲苯L25.93碳酸钾Kg2.04冰醋酸L8.06浓硫酸L1.112- 甲基哌嗪kg0.93DMFL7.41盐酸L7.41甲醇钠Kg

9、0.396二甲基亚砜L7.41表2：原料市场价格表名称单位单价(元/吨)2,3,4,5-四氟苯甲酸kg3500氯化亚砜L3800环丙胺基丙烯酸乙酯L8800三乙胺L9700甲苯L3000碳酸钾Kg3000冰醋酸L1200浓硫酸L1802- 甲基哌嗪L50000DMFL4000盐酸L280甲醇钠Kg2800二甲基亚砜L9500表3：成本核算表名称单价元/吨用量金额2,3,4,5-四氟苯甲酸35007.4125835氯化亚砜38006.6725346环丙胺基丙烯酸乙酯88001.7215.136三乙胺97004.8446.948甲苯300025.9377.79碳酸钾30002.046.12冰醋酸1

10、2008.069.672浓硫酸1801.110.19982- 甲基哌嗪500000.9346.5DMF40007.412964盐酸2807.412.0748甲醇钠28000.3961.1088二甲基亚砜95007.4170.395合计356764工艺流程图：4.1 化合物2的工艺流程图4.2 化合物4的工艺流程图4.3 化合物5的工艺流程图4.4 化合物6的工艺流程图4.5 加替沙星的工艺流程图5、产业化分析据了解，目前加替沙星的市场价在900/kg左右，而根据第三条工艺路线材料成本是356.76/kg。扣除动力和人工成本后利润大约为500/kg左右，所以我认为我所选的工艺路线能为公司带来很大

11、的利润。6、参考文献1 杨运旭，孙兰英.喹诺酮类抗菌药物的研究N中国医药工业杂志2 朱曼，王睿第四代氟喹诺酮类抗菌药加替沙星EJ中国临床药理学与治疗学，2001，6(4)：3773813郭洪寅. 氟喹诺酮类药物的研究进展J. 河北医药,2003, 25(4): 311312.4严玲, 王维. 20012004 年杭州地区18 家医院喹诺酮类抗菌药使用分析J. 医药导报, 2007, 26(1): 88895钟晓华, 林丽薇, 李苗盛. 加替沙星的合成工艺研究J. 广东药学, 2002, 12(6): 2729.6 刚，雷军第四代氟喹诺酮类抗菌药加替沙星J中华医药卫生，2003，1(1)：76797 郭洪寅氟喹诺酮类药物的研究进展J河北医药，2003，25(4)：31l 3128郭毅，杨建红，刘铁钢，等盐酸加替沙星制备的优化J中国药学杂志，2002，37(3)：22122210