第五讲临床试验设计.ppt

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1、第五讲第五讲 临床试验设计临床试验设计 临床试验是按照科学的实验方法，研临床试验是按照科学的实验方法，研究疾病临床阶段的规律，包括研究某一究疾病临床阶段的规律，包括研究某一疾病的病因、机理、寻求早期诊断指标疾病的病因、机理、寻求早期诊断指标或根据病因、临床表现和转归等特征，或根据病因、临床表现和转归等特征，制定疾病的临床分型，以及研究影响疗制定疾病的临床分型，以及研究影响疗效的因素和疗效对比等。所以临床试验效的因素和疗效对比等。所以临床试验的对象都是病人。因此在临床试验设计的对象都是病人。因此在临床试验设计时，除了必须遵循一般的实验设计的基时，除了必须遵循一般的实验设计的基本原则外，还要考虑其

2、特殊性。本原则外，还要考虑其特殊性。一、临床试验设计的特点一、临床试验设计的特点 1 1、病例的确定、病例的确定 根据研究目的，必须首先明确研究对象。临根据研究目的，必须首先明确研究对象。临床试验对象的确定，应注意以下几点：床试验对象的确定，应注意以下几点：（1 1）受受试试病病例例标标准准化化：对对受受试试病病例例的的诊诊断断应应该该明明确确、可可靠靠、诊诊断断标标准准统统一一，包包括括疾疾病病的的分分期期、病病情情程程度度及疾病分型。及疾病分型。（2 2）自自愿愿参参加加的的受受试试对对象象，因因为为增增加加了了实实验验的的偏偏性性，容容易易出出现现假假阳阳性性，所所以以“自自愿愿者者”并

3、并不不是是临临床床试试验验的最佳对象。的最佳对象。（3 3）对对可可疑疑病病例例和和怀怀疑疑同同时时患患有有另另外外疾疾病病的的病病例例，而而这这些些另另外外病病例例又又影影响响研研究究结结果时，则这样的病例不应选作受试对象。果时，则这样的病例不应选作受试对象。（4 4）最最好好选选用用未未经经其其他他系系统统治治疗疗的的病病例例为研究对象。为研究对象。（5 5）某些生物特征影响试验结果时，）某些生物特征影响试验结果时，应对观察病例的该生物特征统一规定范围，应对观察病例的该生物特征统一规定范围，如年龄。如年龄。2 2、建立病例对照、建立病例对照 在临床试验中，关于对照组的设立，应注在临床试验中

4、，关于对照组的设立，应注意两点：一是疗效试验中不允许设立空白对照，意两点：一是疗效试验中不允许设立空白对照，也就是不能有无处理的对照组；二是确定受试也就是不能有无处理的对照组；二是确定受试病例，往往是相继被发现，间隔时间可能很长，病例，往往是相继被发现，间隔时间可能很长，试验前不可能将受试病例随机分好试验组或对试验前不可能将受试病例随机分好试验组或对照组，然后再进行试验，似乎难以保证试验的照组，然后再进行试验，似乎难以保证试验的均衡性均衡性 。针针对对以以上上两两点点，我我们们在在试试验验时时，可可以以采采用用目目前前认认为为是是最最有有效效的的治治疗疗方方法法或或者者经经验验疗疗法法作作为为

5、对对照照组组的的处处理理因因素素，而而其其他他非非处处理理因因素素则则要要求求对对照照组组和和试试验验组组应应相相同同或或尽尽量量接接近近。关关于于随随机机分分组组的的问问题题，可可以以在在设设计计时时将将受受试试病病例例和和影影响响观观察察指指标标的的一一致致的的主主要要因因素素或或可可疑疑因因素素加加以以控控制制，按按照照控控制制因因素素分分成成试试验验组组和和对对照照组组，以以保保证证组组间间的的均均衡衡性性，如如采采用用配配对对、配配伍伍、交交叉叉试试验验设设计等。但要防止匹配过头。计等。但要防止匹配过头。对对于于某某些些高高死死亡亡率率的的疾疾病病，如如各各种种癌癌症症或或白白血血病

6、病及及艾艾滋滋病病，在在试试验验中中可可以以不不设设立立对对照照，因因为为高高死死亡亡率率本本身身就就是是一一种种对照，只是表面看来似无对照。对照，只是表面看来似无对照。有学者提出，对于病情较轻，病情有学者提出，对于病情较轻，病情稳定、无任何危险性的疾病，如慢性关稳定、无任何危险性的疾病，如慢性关节炎、近视、重听等可以设立无处理对节炎、近视、重听等可以设立无处理对照（空白对照）。但同样要重视组间的照（空白对照）。但同样要重视组间的均衡性、消除混杂因素，及处理因素的均衡性、消除混杂因素，及处理因素的标准化。标准化。二、临床试验偏性的控制二、临床试验偏性的控制 临临床床试试验验的的偏偏性性，主主要

7、要指指产产生生的的系系统统误误差差，其其来源有：来源有：1 1、受受试试者者：由由于于抽抽样样不不均均匀匀、分分组组不不随随机机、受受试试对对象象间间变变异异大大、对对敏敏感感问问题题拒拒答答或或隐隐瞒瞒、依依从从性性差差以以及及测测量量时时不不合合作作等等，都都产产生生误误差差，尤尤其其是是病病人人的的心心理理因因素素，更更是是临临床床试试验验的的一一种种特特殊殊的的误误差差来来源源。如如病病人人对对医医务务人人员员的的服服务务态态度度、言言语语、主主管管医医师师是是谁谁、威威信信如如何何、医医疗疗环环境境、等等都都能能引引起起病人心理上的变化，从而导致临床试验的偏性。病人心理上的变化，从而

8、导致临床试验的偏性。2 2、观观察察者者：由由观观察察者者的的感感觉觉或或操操作作误误差差引引起起，询询问问时时带带有有倾倾向向性性的的暗暗示示也也会会产产生生误误差差。为为了了消消除除病病人人的的心心理理偏偏性性和和义义务务人人员员的的倾倾向向性性暗暗示示，临临床床中中常常采采用用单单盲盲或或双双盲盲法法试试验，常选择安慰剂配合使用。验，常选择安慰剂配合使用。3 3、药药物物和和仪仪器器：在在试试验验过过程程中中，病病人人使使用用的的药药物物、仪仪器器、标标准准始始终终一一致致，包包括括生生常常厂家、批号等，避免前后标准不一引入误差。厂家、批号等，避免前后标准不一引入误差。4 4、外环境的非

9、试验因素：、外环境的非试验因素：如季节不同如季节不同会影响试验效果（如风湿、关节炎等）会影响试验效果（如风湿、关节炎等）三、效应指标的确定三、效应指标的确定 1 1）选选择择敏敏感感性性高高、客客观观性性强强、特特异异度度高高的的指指标标。如如观观察察一一种种降降糖糖新新药药的的效效果果，以以血血糖糖值值为为效效应应指指标标，看看血血糖糖值值下降了多少。下降了多少。2 2）注注意意处处理理因因素素与与出出现现效效应应之之间间的的时时间间关关系系，选选择择最最佳佳的的时时间间，测测量量效效应应指指标标的的时时间间。因因为为时时间间过过长长或或过过短短都都会产生偏移。（如血药浓度）会产生偏移。（如

10、血药浓度）3 3）多多选选硬硬指指标标，少少选选软软指指标标：硬硬指指标标是是指指经经各各种种设设备备、仪仪器器精精确确测测量量的的效效应应指指标标；不不能能计计量量测测量量的的指指标标为为软软指指标标，如如临临床床中中的的症症状状、体体症症等等如如：头头疼疼、头头晕晕、恶恶心心、乏乏力力等等等等。因因为为这这样样的的指指标标偏偏倚倚很很大大，尽尽量量使使其其分分为为不不同同的的等等级级进行半定量化。进行半定量化。第二节第二节 诊断试验研究诊断试验研究的评价的评价 评价一种诊断试验的好坏主要是评价其真实性和可评价一种诊断试验的好坏主要是评价其真实性和可靠性。靠性。1 1）真实性（准确性）的评价

11、：）真实性（准确性）的评价：评价真实性的指标有：敏感度、特异度、约登指数。评价真实性的指标有：敏感度、特异度、约登指数。灵灵敏敏度度定定义义：指指筛筛检检方方法法能能将将实实际际有有病病的的人人正正确确的的判判断为病人的能力。断为病人的能力。特异度：特异度：指筛检试验能将实际上无病的人判断为非患指筛检试验能将实际上无病的人判断为非患者的能力。者的能力。约登指数：约登指数：表示筛检方法发现真正的病人与非病人的表示筛检方法发现真正的病人与非病人的总能力。约登指数灵敏度总能力。约登指数灵敏度+特异度特异度-1-1。（2 2）可靠性）可靠性可可靠靠性性指指某某一一项项筛筛检检方方法法在在相相同同条条件

12、件下下重重复复测测量量同同一一受受试试者者时，所获得结果的一致性。时，所获得结果的一致性。影响筛检结果不一致的原因：影响筛检结果不一致的原因：1 1、个个体体本本身身的的差差异异 指指同同一一指指标标在在同同一一受受试试者者身身上上重重复复测测量量时时，测测量量结结果果表表现现为为不不一一致致。如如测测量量血血压压时时，常常遇遇到到受试者生理状态、精神状态的影响。受试者生理状态、精神状态的影响。2 2、测测量量仪仪器器、试试剂剂等等实实验验条条件件所所致致的的差差异异 如如仪仪器器不不稳稳定定、实实际际批批号号不不一一、电电源源不不稳稳等等，重重复复试试验验时时，其其结结果果会有差异。会有差异。3 3、观察变异、观察变异 可来自测量员之间，也可来自测量员本身。可来自测量员之间，也可来自测量员本身。