第四章 生物医用高分子材料(3)—药用高分子材料.ppt

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1、主要内容：主要内容：小分子药物高分子化小分子药物高分子化 药理活性高分子药物药理活性高分子药物 药物控制释放机制与动力学药物控制释放机制与动力学 用于控制释放的高分子材料第四章第四章 生物医用高分子材料（生物医用高分子材料（3 3）药用高分子材料药用高分子材料11.1.概述概述药用高分子的由来与发展：药用高分子的由来与发展：我国是医药文明古国，中草药用于治疗我国是医药文明古国，中草药用于治疗生物体疾病的历史十分悠久，生物体疾病的历史十分悠久，天然药用高天然药用高分子分子的使用要比西方国家早得多。东汉张的使用要比西方国家早得多。东汉张仲景（公元仲景（公元142142219219）在）在伤寒论伤寒

2、论和和金匮要略金匮要略中记载的栓剂、洗剂、软膏中记载的栓剂、洗剂、软膏剂、糖浆剂及脏器制剂等十余种制剂中，剂、糖浆剂及脏器制剂等十余种制剂中，首次记载了采用首次记载了采用动物胶汁、炼蜜和淀粉糊动物胶汁、炼蜜和淀粉糊等天然高分子等天然高分子为多种制剂的赋形剂，并且为多种制剂的赋形剂，并且至今仍然沿用。至今仍然沿用。2 早在公元前早在公元前15001500年开始，人们就开始有意识年开始，人们就开始有意识地地利用植物和动物治病利用植物和动物治病。高分子化合物在医药。高分子化合物在医药中的应用虽然也有相当长的历史，但早期使用中的应用虽然也有相当长的历史，但早期使用的都是的都是天然高分子化合物，如树胶、

3、动物胶、天然高分子化合物，如树胶、动物胶、淀粉、葡聚糖、甚至动物的尸体等淀粉、葡聚糖、甚至动物的尸体等。如今，尽管天然高分子药物在医药中仍占有如今，尽管天然高分子药物在医药中仍占有一定的地位，但无论从一定的地位，但无论从原料的来源、品种的多原料的来源、品种的多样化以及药物本身的物理化学性质和药理作用样化以及药物本身的物理化学性质和药理作用等方面看，都有一定的局限性等方面看，都有一定的局限性，远远满足不了，远远满足不了医疗卫生事业发展的需要。医疗卫生事业发展的需要。3近一个多世纪以来，通过有机合成的方法获近一个多世纪以来，通过有机合成的方法获得了大量的得了大量的小分子药物小分子药物，为推动全球医

4、疗事业，为推动全球医疗事业起了巨大的作用。但是：起了巨大的作用。但是：小分子药物却同时存在着很大的小分子药物却同时存在着很大的副作用副作用。此外，小分子药物此外，小分子药物在生物体内新陈代谢速度快，在生物体内新陈代谢速度快，半衰期短，易排泄半衰期短，易排泄，因而在发病期间要频繁进，因而在发病期间要频繁进药。过高的药剂浓度常常带来过敏、急性中毒药。过高的药剂浓度常常带来过敏、急性中毒和其他副作用。和其他副作用。另一方面，小分子药物对进入体内指定的部位另一方面，小分子药物对进入体内指定的部位也缺乏选择性，这也是使也缺乏选择性，这也是使进药剂量增多、疗效进药剂量增多、疗效较低较低的原因之一。的原因之

5、一。4 在这种背景下，药用高分子的研究受到了人在这种背景下，药用高分子的研究受到了人们的重视。们的重视。高分子药物具有低毒、高效、缓释和长效高分子药物具有低毒、高效、缓释和长效等特点。等特点。与生物体的相容性好，停留时间长。与生物体的相容性好，停留时间长。还可通过还可通过单体的选择和共聚组分的变化单体的选择和共聚组分的变化，调节，调节药物的释放速率，达到提高药物的活性、降低药物的释放速率，达到提高药物的活性、降低毒性和副作用的目的。进入人体后，可有效地毒性和副作用的目的。进入人体后，可有效地到达症患部位。到达症患部位。5合成高分子药物的出现，不仅改进了某些传合成高分子药物的出现，不仅改进了某些

6、传统药物的不足之处，而且大大丰富了药物的品统药物的不足之处，而且大大丰富了药物的品种，为攻克那些严重威胁人类健康的疾病提供种，为攻克那些严重威胁人类健康的疾病提供了新的手段。了新的手段。因此因此以合成高分子药物取代或补充传统以合成高分子药物取代或补充传统的小分子药物，的小分子药物，已成为药物学发展的重要方向已成为药物学发展的重要方向之一。之一。6药用高分子的类型和基本性能：药用高分子的类型和基本性能：（一）（一）药用高分子的类型药用高分子的类型 在不少专著中，将在不少专著中，将药用高分子药用高分子按其按其应用目应用目的的不同分为不同分为药用辅助材料药用辅助材料和和高分子药物高分子药物两类。两类

7、。药用辅助材料是指在药剂制品加工时所用药用辅助材料是指在药剂制品加工时所用的、为改善药物使用性能而采用的高分子材料，的、为改善药物使用性能而采用的高分子材料，例如例如稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、糖包稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、糖包衣、胶囊壳衣、胶囊壳等。等。药用辅助材料药用辅助材料本身并不具有药理作用，只是在本身并不具有药理作用，只是在药品的制造和使用中起药品的制造和使用中起从属或辅助从属或辅助的作用。的作用。7而而高分子药物高分子药物则不同，它依靠：则不同，它依靠：连接在聚合物分子链上的药理活性基团连接在聚合物分子链上的药理活性基团或或 高分子本身的药理作用高分子本身的药理作用，进入

8、人体后，能与肌体组，进入人体后，能与肌体组织发生生理反应，从而产生医疗效果或预防性效果。织发生生理反应，从而产生医疗效果或预防性效果。此外，近年来还逐渐形成了介于这二者之间的一此外，近年来还逐渐形成了介于这二者之间的一类处于过渡态的高分子药物。这类材料虽然本身染类处于过渡态的高分子药物。这类材料虽然本身染不具有药理作用，但由于它的使用和存在却延长了不具有药理作用，但由于它的使用和存在却延长了药物的效用，为药物的长效化、低毒化提供帮助。药物的效用，为药物的长效化、低毒化提供帮助。例如例如用于药物控制释放的高分子材料用于药物控制释放的高分子材料。8（二）（二）高分子药物高分子药物 按分子结构和制剂

9、的形式，高分子药物可按分子结构和制剂的形式，高分子药物可分为三大类：分为三大类：(a)(a)高分子化的小分子药物高分子化的小分子药物 这类高分子药物亦称这类高分子药物亦称高分子载体药物高分子载体药物，其其药效部分是低分子药物，以某种化学方式连接药效部分是低分子药物，以某种化学方式连接在高分子链上在高分子链上。9 (b)(b)本身具有药理活性的高分子药物本身具有药理活性的高分子药物 这类药物只有整个高分子链才显示出医这类药物只有整个高分子链才显示出医药活性，它们相应的小分子模型化合物一般并药活性，它们相应的小分子模型化合物一般并无药理作用。无药理作用。(c)(c)物理包埋的小分子药物物理包埋的小

10、分子药物（药物缓释）（药物缓释）这类药物中，起药理活性作用的是小分这类药物中，起药理活性作用的是小分子药物，它们以物理的方式被包裹在高分子膜子药物，它们以物理的方式被包裹在高分子膜中，并通过高分子材料逐渐释放。典型代表为中，并通过高分子材料逐渐释放。典型代表为药物微胶囊。药物微胶囊。10（三）（三）药用高分子应具备的基本性能药用高分子应具备的基本性能 由于药用高分子的使用对象是生物体，由于药用高分子的使用对象是生物体，通过口服或注射等方式进入消化系统、血液或通过口服或注射等方式进入消化系统、血液或体液循环系统，因此必须具备一些基本的特性。体液循环系统，因此必须具备一些基本的特性。对高分子药物的

11、要求对高分子药物的要求包括：包括：(1)(1)高分子药物本身以及它们的分解产高分子药物本身以及它们的分解产物都应是无毒的，不会引起炎症和组织变异反物都应是无毒的，不会引起炎症和组织变异反应，没有致癌性；应，没有致癌性；(2)(2)进入血液系统的药物，不会引起血进入血液系统的药物，不会引起血栓；栓；11 (3)(3)具有具有水溶性或亲水性水溶性或亲水性，能在生物体内，能在生物体内水解下有药理活性的基团。水解下有药理活性的基团。(4)(4)能有效地到达病灶处，并在病灶处积能有效地到达病灶处，并在病灶处积累，保持一定浓度。累，保持一定浓度。(5)(5)对于口服的药剂对于口服的药剂，聚合物主链应不会，

12、聚合物主链应不会水解，以便高分子残骸能通过排泄系统被排水解，以便高分子残骸能通过排泄系统被排出体外。出体外。如果药物是导入循环系统的如果药物是导入循环系统的，为避，为避免其在体内积累，聚合物主链必须是易分解免其在体内积累，聚合物主链必须是易分解的，才能排出人体或被人体所吸收。的，才能排出人体或被人体所吸收。12 小分子药物分子中常含有氨基、羧基、羟基、酯基等活性基团。它们是与高分子化合物结合的极好反应点反应点。小分子药物与高分子化合物结合后，起医疗作用的仍然是小分子活性基团，高分子起骨架或载体的作用。但越来越多的事实表明，高子骨架并不是惰性的，它们对药理基团有着一定的活化和促进作用。2.2.高

13、分子化药物高分子化药物13从图中可见，高分子载体药物中应包含从图中可见，高分子载体药物中应包含四类基团四类基团：药药理活性基团、连接基团、输送用基团和使整个高分子能溶理活性基团、连接基团、输送用基团和使整个高分子能溶解的基团解的基团。高分子载体药物高分子载体药物 Ringsdorf 模型模型（1975）小分子药物与高分子的结合方式小分子药物与高分子的结合方式14连接基团的作用是使小分子药物与聚合物主链形成稳定的或暂时的结合，而在体液和酶的作用下通过水解、离子交换或酶促反应可使药物基团重新断裂下来。输送用基团（定位基团）是一些与生物体某些性质有关的基团，如磺酰胺基团与酸碱性有密切依赖关系，通过它

14、可将药物分子有选择地输送到特定的组织细胞中。15可溶性基团，如羧酸盐、季铵盐、磷酸盐等的引入可提高整个分子的亲水性，使之水溶。在某些场合下，亦可适当引入烃类亲油性基团，以调节溶解性。上述四类基团可通过共聚反应、接枝反应等方法结合到聚合物主链上。16 高分子载体药物除了高分子载体药物除了Ringsdorf模型外，模型外，四类基团还可以其他方式组合，得到分子四类基团还可以其他方式组合，得到分子型态各异的模型。例如型态各异的模型。例如药理活性基团药理活性基团位于位于主链中的主链中的主链型主链型和位于分子两端的和位于分子两端的端基型端基型等，它们通常是通过缩聚反应和活性聚合等，它们通常是通过缩聚反应和

15、活性聚合反应获得的。反应获得的。17端基型和主链型端基型和主链型高分子载体药物模型高分子载体药物模型 18高分子载体药物有以下优点高分子载体药物有以下优点：能控制药物缓慢释放，使代谢减速、排泄减少、药性持久、疗效提高；载体能把药物有选择地输送到体内确定部位，并能识别变异细胞；稳定性好；副作用小。释放后的载体高分子是无毒的，不会在体内长时间积累，可排出体外或水解后被人体吸收。19设计高分子载体药物需要合理地选择大分子载体和活性药物,此外,还需采用正确的连接方法。大分子载体应具备以下基本条件:具有可生物降解性;毒性小、无免疫原性;不会在体内积累;有合适的功能基与小分子药连接;能保持药物的原来性质和

16、可以在目标部位释放出原药,即应具有靶向性。20在选择小分子药物时在选择小分子药物时,要考虑活性药物的使用剂量，剂量小，可要考虑活性药物的使用剂量，剂量小，可减少大分子载体的负载减少大分子载体的负载,即药物连接到载即药物连接到载体的取代度可以降低，从而减少合成难度。体的取代度可以降低，从而减少合成难度。活性药物必须性质稳定，并且具有可用于活性药物必须性质稳定，并且具有可用于连接的官能团。连接的官能团。21为了使高分子载体药物在体内可以将原为了使高分子载体药物在体内可以将原药缓慢释放出来药缓慢释放出来,连接大分子主链与药物的连接大分子主链与药物的共价键共价键应该应该具有一定的稳定性和可水解性具有一

17、定的稳定性和可水解性。用于小分子药物和大分子主链连接的功用于小分子药物和大分子主链连接的功能基主要包括氨基、羧基、羟基能基主要包括氨基、羧基、羟基,对于蛋白对于蛋白类化合物也可用巯基等。类化合物也可用巯基等。大分子载体和药物的连接反应条件必须大分子载体和药物的连接反应条件必须温和温和,以免对药物分子的生物活性产生影响。以免对药物分子的生物活性产生影响。22高分子载体药物的研究和应用高分子载体药物的研究和应用 药用高分子的研究工作是从高分子载体药物的研究开始的。第一个高分子载体药物是1962年研究成功的将青毒素与聚乙烯胺结合的产物。至今已研制成功许多品种，目前在临床中实际应用的药用高分子大多属于

18、此类。23碘酒碘酒曾经是一种最常用的外用杀菌剂，消毒效果曾经是一种最常用的外用杀菌剂，消毒效果很好。但是由于它的很好。但是由于它的刺激性和毒性较大刺激性和毒性较大，近年来日益，近年来日益受到人们的冷落。如果将碘与受到人们的冷落。如果将碘与聚乙烯吡咯烷酮聚乙烯吡咯烷酮结合，结合，可形成可形成水溶性的络合物水溶性的络合物。这种络合物在药理上与碘酒有同样的杀菌作用。这种络合物在药理上与碘酒有同样的杀菌作用。由于由于络合物中碘的释放速度缓慢，因此刺激性小，安全性高，络合物中碘的释放速度缓慢，因此刺激性小，安全性高，可用于皮肤，口腔和其他部位的消毒。可用于皮肤，口腔和其他部位的消毒。24青霉素是一种抗多

19、种病菌的青霉素是一种抗多种病菌的广谱抗菌素广谱抗菌素，应，应用十分普遍。它具有用十分普遍。它具有易吸收，见效快易吸收，见效快的特点，的特点，但但也有排泄快的缺点也有排泄快的缺点。利用青霉素结构中的。利用青霉素结构中的羧羧基、氨基基、氨基与高分子载体反应，可得到疗效长的与高分子载体反应，可得到疗效长的高分子青霉素高分子青霉素。25乙烯醇乙烯醇乙烯胺共聚物载体青霉素乙烯胺共聚物载体青霉素将青霉素与乙烯醇将青霉素与乙烯醇-乙烯胺共聚物以乙烯胺共聚物以酰胺键酰胺键相结相结合，得到合，得到水溶性的药物高分子水溶性的药物高分子。这种高分子青霉素在人体内停留时间比低分这种高分子青霉素在人体内停留时间比低分子

20、青霉素子青霉素长长30-40倍倍。26以以乙烯基吡咯烷酮乙烯基吡咯烷酮-乙烯胺共聚物乙烯胺共聚物或或乙烯基乙烯基吡咯烷酮吡咯烷酮丙烯酸共聚物丙烯酸共聚物作骨架，也得到水作骨架，也得到水溶性高分子青霉素，并具有更好的稳定性和溶性高分子青霉素，并具有更好的稳定性和药物长效性。而且聚乙烯吡咯烷酮本身可作药物长效性。而且聚乙烯吡咯烷酮本身可作血液增量剂血液增量剂，与生物体相容性良好。，与生物体相容性良好。27乙烯基吡咯烷酮乙烯基吡咯烷酮乙烯胺共聚物载体青霉素乙烯胺共聚物载体青霉素28乙烯基吡咯烷酮乙烯基吡咯烷酮丙烯酸共聚物载丙烯酸共聚物载体青霉素体青霉素29 利用分子中利用分子中羧基和胺基的缩聚反应羧

21、基和胺基的缩聚反应，可制得，可制得药理活性基团位于主链药理活性基团位于主链的的聚青霉素聚青霉素。30此外，青霉素在一定条件下还可发生开环聚此外，青霉素在一定条件下还可发生开环聚合：合：这种聚合物的这种聚合物的分子量一般只能达到分子量一般只能达到1000100030003000，其水解后的结构与原来青霉素结构不同，其水解后的结构与原来青霉素结构不同，但实验结果表明但实验结果表明仍有良好的抗菌作用仍有良好的抗菌作用，且，且比低比低分子青毒素有更好的持久性。分子青毒素有更好的持久性。31 维生素维生素是人体生长和代谢所必须的微量有机是人体生长和代谢所必须的微量有机物，但所需量很小。按理说，人们每天食

22、用物，但所需量很小。按理说，人们每天食用的蔬菜、水果、谷物中的维生素已足够维持的蔬菜、水果、谷物中的维生素已足够维持肌体活动的需要。肌体活动的需要。但实际上，但实际上，维生素并不易被人体吸收，其维生素并不易被人体吸收，其中大部分在进入人体后又被排泄掉了，浪费中大部分在进入人体后又被排泄掉了，浪费很大。很大。已经研制了多种维生素与高分子化合已经研制了多种维生素与高分子化合物结合的产物，药效大大提高。物结合的产物，药效大大提高。32例如例如 VB1 VB1 中的中的羟基羟基能顺利地与能顺利地与聚丙烯酸聚丙烯酸中中的的羧基羧基结合结合。33 利用半胱氨酸型聚合物中的利用半胱氨酸型聚合物中的SHSH基

23、使基使V VB1B1开环加开环加成，成，可得到与上述高分子可得到与上述高分子V VB1B1不同结构的产物，不同结构的产物，但药效基本不变。但药效基本不变。氧化开环氧化开环34 同样，同样，V VC C（抗坏血酸）中（抗坏血酸）中羟基与聚合物中羟基与聚合物中的羧基以酯的形式结的羧基以酯的形式结合，也可得到含合，也可得到含V VC C的聚的聚合物。合物。35 低分子抗癌药低分子抗癌药常常伴有恶心、脱发、全身不常常伴有恶心、脱发、全身不适等不良反应。如将这些药物与高分子结合，适等不良反应。如将这些药物与高分子结合，可定向地将药物输送到病灶处，为变异细胞所可定向地将药物输送到病灶处，为变异细胞所吸收，

24、不会在全身循环过久，从而避免了毒性吸收，不会在全身循环过久，从而避免了毒性作用。作用。在低分子抗癌药中，有很大部分是在低分子抗癌药中，有很大部分是核酸碱核酸碱类化合物类化合物。现已将核酸碱类抗癌药大分子化。现已将核酸碱类抗癌药大分子化。这些核酸碱类聚合物具有这些核酸碱类聚合物具有 DNADNA或或 RNA RNA 的某些的某些性质，可以被肿瘤细胞所吸收，制止肿瘤细胞性质，可以被肿瘤细胞所吸收，制止肿瘤细胞的复制，起到抗癌作用。的复制，起到抗癌作用。36 用以制备用以制备核酸碱类聚合物核酸碱类聚合物的单体主要是的单体主要是尿嘧尿嘧啶、腺嘌呤的乙烯基衍生物啶、腺嘌呤的乙烯基衍生物，例如，例如烷硫基

25、嘌呤烷硫基嘌呤的烯烃衍生物，的烯烃衍生物，5 5氟尿嘧啶氟尿嘧啶的乙烯基衍生物的乙烯基衍生物等。等。乙烯基尿嘧啶是最简单的尿嘧啶单体乙烯基尿嘧啶是最简单的尿嘧啶单体，能在，能在引发作用下聚合形成水引发作用下聚合形成水溶性聚合物溶性聚合物，它，它能像天能像天然核酸那样彼此间通过然核酸那样彼此间通过氢键缔合氢键缔合，有良好的抗有良好的抗肿瘤作用肿瘤作用。37 用甲基富马酰氯与用甲基富马酰氯与5 5氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5 5FuFu）反）反应得到应得到单体，均聚物和共聚物都具有抗肿瘤活单体，均聚物和共聚物都具有抗肿瘤活性。性。38 从以上例子可见，从以上例子可见，许多低分子药物在高分子许多低分子药物

26、在高分子化后仍能保持其原来的药效。在某些情况下，高化后仍能保持其原来的药效。在某些情况下，高分子骨架还有活化和促进药理活性的作用。分子骨架还有活化和促进药理活性的作用。但必须注意到，但必须注意到，相反的情况也同样存在。在相反的情况也同样存在。在有些情况下，低分子药物高分子化后，药效随高有些情况下，低分子药物高分子化后，药效随高分子化而降低，甚至消失分子化而降低，甚至消失。例如，著名的抗癌药。例如，著名的抗癌药 DLDL对（二氯乙基）氨基苯丙氨酸对（二氯乙基）氨基苯丙氨酸在变成在变成聚酰胺聚酰胺型聚合物型聚合物后，完全失去药效。后，完全失去药效。39将低分子药物高分子化是克服低分子药物的将低分子

27、药物高分子化是克服低分子药物的缺点、提高药物疗效的一种有效方法。存在的缺点、提高药物疗效的一种有效方法。存在的问题有两方面：问题有两方面：一一是可利用的高分子骨架有限，是可利用的高分子骨架有限，主要限于主要限于聚乙烯醇、聚（甲基）丙烯酸酯、聚丙烯酰胺，聚乙烯醇、聚（甲基）丙烯酸酯、聚丙烯酰胺，纤维素衍生物等有活性基团的聚合物。纤维素衍生物等有活性基团的聚合物。二是结构因素对药理作用的影响二是结构因素对药理作用的影响 尚不清尚不清楚，缺乏详尽的理论指导，楚，缺乏详尽的理论指导，造成很多药物高分造成很多药物高分子化后失去药理作用子化后失去药理作用。因此，在低分子药物高因此，在低分子药物高分子化方面

28、，还有许多工作要做。分子化方面，还有许多工作要做。403.3.药理活性高分子药物药理活性高分子药物 本身具有与人体生理组织作用的物理、化本身具有与人体生理组织作用的物理、化学性质，从而能克服肌体的功能障得，治愈学性质，从而能克服肌体的功能障得，治愈人体组织的病变，促进人体的康复和预防人人体组织的病变，促进人体的康复和预防人体的疾病等。体的疾病等。激素、酶制剂、肝素、葡萄糖、驴皮胶等都是激素、酶制剂、肝素、葡萄糖、驴皮胶等都是著名的著名的天然药理活性高分子天然药理活性高分子。近年来，近年来，合成药理活性高分子药物合成药理活性高分子药物的研究工作的研究工作进展很快，已有相当数量的品种进人商品市场。

29、进展很快，已有相当数量的品种进人商品市场。41药理活性高分子药物的研究和应用药理活性高分子药物的研究和应用 低分子量的聚二甲基硅氧烷低分子量的聚二甲基硅氧烷具有低的具有低的表面张力，物理、化学性质稳定，具有表面张力，物理、化学性质稳定，具有很好的很好的消泡作用消泡作用，故广泛用作，故广泛用作工业消泡工业消泡剂剂。由于它无毒，在人体内不会引起生。由于它无毒，在人体内不会引起生理反应，故亦被理反应，故亦被用作医用消泡剂用作医用消泡剂，用于，用于急性肺水肿和肠胃胀气的治疗，国内外急性肺水肿和肠胃胀气的治疗，国内外都有应用都有应用。42 聚乙烯聚乙烯N N氧吡啶能溶于水中。氧吡啶能溶于水中。注射其水溶

30、注射其水溶液或吸入其喷雾剂液或吸入其喷雾剂，对于治疗因大量吸入含游，对于治疗因大量吸入含游离二氧化硅粉尘所引起的急性和慢性离二氧化硅粉尘所引起的急性和慢性矽肺病矽肺病有有较好效果，并有较好的预防效果。较好效果，并有较好的预防效果。研究表明，只研究表明，只有当聚乙烯有当聚乙烯N N氧吡啶的分子氧吡啶的分子量量大于大于3 3万万时才有较好的药理活性，时才有较好的药理活性，其低聚物其低聚物以及其低分子模型化合物以及其低分子模型化合物异丙基异丙基N N氧吡啶氧吡啶却却完全没有药理活性。完全没有药理活性。43 这可能是由于高分子量的聚乙烯这可能是由于高分子量的聚乙烯N N氧吡啶氧吡啶更容易吸附在进入人体

31、的二氧化硅粉尘上更容易吸附在进入人体的二氧化硅粉尘上，避，避免了二氧化硅与细胞成分的直接接触，从而起免了二氧化硅与细胞成分的直接接触，从而起到治疗和预防矽肺病的作用。到治疗和预防矽肺病的作用。44 不少不少聚氨基酸聚氨基酸具有良好的抗菌活性，具有良好的抗菌活性，但其相但其相应的低分子氨基酸却并无药理活性应的低分子氨基酸却并无药理活性。例如。例如2.5 g/ml 的聚的聚 L赖氨酸可以抑制赖氨酸可以抑制 E.Coli 菌（大菌（大肠杆菌），但肠杆菌），但L赖氨酸却无此药理活性，赖赖氨酸却无此药理活性，赖氨酸的二聚体的浓度要高至聚氨酸的二聚体的浓度要高至聚L赖氨酸的赖氨酸的180倍倍才显示出相同的

32、效果。对才显示出相同的效果。对S.Aureus菌（金黄菌（金黄色葡萄球菌）的抑制能力基本上也遵循此规律。色葡萄球菌）的抑制能力基本上也遵循此规律。45聚赖氨酸的抗菌活性聚赖氨酸的抗菌活性名名 称称有效投药量有效投药量/(g/ml)E.Coli菌菌（大肠杆菌）（大肠杆菌）S.Aureus菌（金黄色菌（金黄色葡萄球菌）葡萄球菌）L赖氨酸赖氨酸二聚二聚L赖氨酸赖氨酸450聚聚L赖氨酸赖氨酸2.51聚聚DL赖氨酸赖氨酸53DL鸟氨酸鸟氨酸聚聚DL鸟氨酸鸟氨酸105DL精氨酸精氨酸聚聚DL精氨酸精氨酸10546 肝素肝素是生物体中的一种多糖类化合物，分是生物体中的一种多糖类化合物，分子结构中含有子结构中

33、含有SO3-，COO-，及，及NHSO3-等功能基团等功能基团。它与血液有良好的相容。它与血液有良好的相容性，具有优异的抗凝血性能。性，具有优异的抗凝血性能。模拟它的化学结构，人工合成的模拟它的化学结构，人工合成的含有这三含有这三种功能基团的共聚物种功能基团的共聚物，同样具有很好的抗凝，同样具有很好的抗凝血性能。但对主链结构、三种功能基团的比血性能。但对主链结构、三种功能基团的比例等因素的影响作用，还有待于进一步探讨。例等因素的影响作用，还有待于进一步探讨。4748 在生物体内，存在一种承担防御作用的蛋白在生物体内，存在一种承担防御作用的蛋白质质干扰素干扰素。诱发生物体产生干扰素，要比诱发生物

34、体产生干扰素，要比单纯使用外来药物更能抵抗疾病的产生和发展单纯使用外来药物更能抵抗疾病的产生和发展。天然的多糖类化合物天然的多糖类化合物对激发干扰素有良好作对激发干扰素有良好作用。用。合成的阴离子聚合物合成的阴离子聚合物是一类能诱发产生干是一类能诱发产生干扰素、激发产生广普免疫活性的重要物质，具扰素、激发产生广普免疫活性的重要物质，具有免疫、抗病毒、抗肿瘤的作用。有免疫、抗病毒、抗肿瘤的作用。在阴离子聚合物中，最引人注目的是由在阴离子聚合物中，最引人注目的是由二乙二乙烯基醚与顺丁烯二酸酐共聚烯基醚与顺丁烯二酸酐共聚所得的所得的吡喃共聚物吡喃共聚物。4950 吡喃共聚物吡喃共聚物是一种干扰素诱发

35、剂，相对分子是一种干扰素诱发剂，相对分子质量质量1700017000450000450000，具有广泛的生物活性具有广泛的生物活性。它。它能直接抑制多种病毒的繁殖，能直接抑制多种病毒的繁殖，有持续的抗肿瘤有持续的抗肿瘤活性活性，可用于治疗白血病、肉瘤，泡状口腔炎，可用于治疗白血病、肉瘤，泡状口腔炎症、脑炎等。它还有良好的抗血凝性，有促进症、脑炎等。它还有良好的抗血凝性，有促进肝中钚的排除的功能。肝中钚的排除的功能。它的抗肿瘤活性与它能活化巨噬细胞有关。它的抗肿瘤活性与它能活化巨噬细胞有关。吡喃共聚物的毒性比其他许多阴离子聚合物低吡喃共聚物的毒性比其他许多阴离子聚合物低得多，但用于临床试验仍然偏

36、高，因此，作为得多，但用于临床试验仍然偏高，因此，作为抗癌药物，仍有许多研究工作要做。抗癌药物，仍有许多研究工作要做。51 顺丁烯二酸酐与其它单体合成的各种共聚物顺丁烯二酸酐与其它单体合成的各种共聚物的药理活性差别很大，如的药理活性差别很大，如顺丁烯二酸酐与苯乙顺丁烯二酸酐与苯乙烯的共聚物烯的共聚物完全无吡喃共聚物的功能。完全无吡喃共聚物的功能。分子量的影响也很大，分子量的影响也很大，如上述吡喃共聚物当如上述吡喃共聚物当相对分子质量相对分子质量低于低于5 5万时，药理活性消失万时，药理活性消失。吡。吡喃共聚物诱发干扰素的活性不如天然的多糖类喃共聚物诱发干扰素的活性不如天然的多糖类化合物，但长效

37、性和持续性则好得多。化合物，但长效性和持续性则好得多。524.药物控制释放机制与动力学药物控制释放机制与动力学 概念：药物控制释放就是概念：药物控制释放就是将天然的或合成将天然的或合成的高分子化合物作为药物的载体或介质的高分子化合物作为药物的载体或介质制制成一定的剂型，控制药物在人体内的释放成一定的剂型，控制药物在人体内的释放速度，使药物按设计的剂量，速度，使药物按设计的剂量，在要求的时在要求的时间范围内以一定的速度在体内缓慢释放间范围内以一定的速度在体内缓慢释放，以达到治疗某种疾病的目的。以达到治疗某种疾病的目的。53聚合物控制的药物释放是一种聚合物控制的药物释放是一种新型的给药新型的给药途

38、径途径，这种体系能够保持，这种体系能够保持血液中药物的有血液中药物的有效浓度效浓度在一个相当稳定水平。在一个相当稳定水平。传统的给药方式传统的给药方式(口服或注射口服或注射)往往使血液往往使血液中药物浓度大幅波动中药物浓度大幅波动，即有时超过治疗指，即有时超过治疗指数而带来毒副作用，有时未达到有效治疗数而带来毒副作用，有时未达到有效治疗范围而失去疗效。范围而失去疗效。54 血液中药物浓度随时间的变化血液中药物浓度随时间的变化.(A)(A)传统的连续多次给药方式；传统的连续多次给药方式；(B)(B)药物药物控制释放给药方式控制释放给药方式.55与常规给药方式相比，药物控制释放优点：与常规给药方式

39、相比，药物控制释放优点：提高药物利用率、安全性、有效性；提高药物利用率、安全性、有效性；减少给药频率；减少给药频率；药物被药物被定位释放定位释放到病区部位，提高疗效而到病区部位，提高疗效而减少剂量减少剂量研制费用大大低于新药合成与筛选研制费用大大低于新药合成与筛选。56一、物理过程控制药物释放一、物理过程控制药物释放包括，包括，扩散作用：由药物分子在聚合物相内的扩扩散作用：由药物分子在聚合物相内的扩散作用散作用.渗透作用：溶剂对聚合物材料的渗透作用渗透作用：溶剂对聚合物材料的渗透作用 57扩散作用控制是最基本的释放机制，它有微胶囊和载体包容两种剂型.扩散作用控制的药物释放体系扩散作用控制的药物

40、释放体系.(a).(a)贮库体系；贮库体系；(b)(b)基体体基体体系系58 在贮库型体系中在贮库型体系中，药物被聚合物膜包埋，通过在药物被聚合物膜包埋，通过在聚合物中的扩散释放到环境中聚合物中的扩散释放到环境中，在该型中，高在该型中，高分子材料通常被制成平面膜、球型膜、圆筒膜等分子材料通常被制成平面膜、球型膜、圆筒膜等形式，形式，药物位于其中随时间变化成缓慢释放药物位于其中随时间变化成缓慢释放。M:M:膜，膜，R:R:药物贮库药物贮库59J 药物的摩尔迁移；Dp药物在膜相中的扩散系数c 药物的浓度z药物在膜相中所处的位置。药物由内核经聚合物膜扩散出来，其药物由内核经聚合物膜扩散出来，其速率受

41、到聚合物膜控制速率受到聚合物膜控制，动力学上符，动力学上符合合FickianFickian扩散定律：扩散定律：60Kp/s药物在聚合物膜与药芯介质之间的分配系数；药物在聚合物膜与药芯介质之间的分配系数；c 药物在药芯和接收相之间的浓度差；药物在药芯和接收相之间的浓度差；A 膜面积；膜面积；lp 平面膜厚度；平面膜厚度；r0 筒状筒状(或球状或球状)膜的外半径；膜的外半径；ri 内半径。内半径。对于平面膜、筒状膜和球状膜等几何形状，对于平面膜、筒状膜和球状膜等几何形状，药物通过量药物通过量Mi与时间与时间t的关系的关系分别为：分别为：平面膜筒状膜球形膜61一般地当药物控制体系置于接收介质中时，一

42、般地当药物控制体系置于接收介质中时，需要一定时间才能达到稳定释放，存在滞需要一定时间才能达到稳定释放，存在滞后效应或爆发效应后效应或爆发效应.贮库式装置药物释放速率与时间的关系贮库式装置药物释放速率与时间的关系62载体包容体系载体包容体系中，中，药物溶解于或分散于聚药物溶解于或分散于聚合物中合物中。药物在聚合物中。药物在聚合物中溶解性和扩散行溶解性和扩散行为是释放速率的控制因素为是释放速率的控制因素。由于药物的浓度随时间延长而降低，以及由于药物的浓度随时间延长而降低，以及药物从内部到表面的扩散距离随时间而增药物从内部到表面的扩散距离随时间而增加，因此加，因此释放速率将随时间而降低释放速率将随时

43、间而降低。63 对于对于溶解的溶解的药物体系，即药物是药物体系，即药物是溶于无孔高分溶于无孔高分子基质中子基质中，药物的扩散速率方程为：，药物的扩散速率方程为：64对于平面、柱状、球状的载体包容体系药物释对于平面、柱状、球状的载体包容体系药物释放速率方程分别为：放速率方程分别为：完全释放的药物总量；完全释放的药物总量；时间时间t t时药物释放时药物释放zz平面膜厚度；平面膜厚度；rr柱状体或球状体的半径。柱状体或球状体的半径。平面平面球状球状柱状柱状65如果如果药物均匀分散在基质中药物均匀分散在基质中，药物从基质，药物从基质释放到环境中的方式可能随扩散的分配机释放到环境中的方式可能随扩散的分配

44、机制的变化而变化，制的变化而变化，例如药物可以例如药物可以利用基质利用基质中的微通道释放中的微通道释放，也可以，也可以利用药物先溶解利用药物先溶解而出现的微通道进行输送而出现的微通道进行输送。假设：假设：(1)药物的总浓度药物的总浓度(M)大于其在基质大于其在基质中的溶解度中的溶解度(cs)；(2)固体药物首先由体系固体药物首先由体系表层进行溶解，表层药物完全溶解后，下表层进行溶解，表层药物完全溶解后，下层的药物又开始溶解释放，则层的药物又开始溶解释放，则66 其稳态的释放速率为其稳态的释放速率为t时刻的药物释放量为时刻的药物释放量为Higuchi 方程方程67 另一方面，分散的药物还可能经过

45、药物另一方面，分散的药物还可能经过药物相溶解后留下的空穴和孔道扩散出来，在相溶解后留下的空穴和孔道扩散出来，在此情况下，药物的包容量和几何形状对释此情况下，药物的包容量和几何形状对释放动力学都有明显的影响。综合上述两种放动力学都有明显的影响。综合上述两种因素，载体包容体系在适当的配方及加工因素，载体包容体系在适当的配方及加工成型条件下可获得假零级释放。成型条件下可获得假零级释放。68 一般来说，药一般来说，药物的扩散系数随物的扩散系数随药物相对分子质药物相对分子质量增大而减小，量增大而减小，随聚合物的柔顺随聚合物的柔顺性增大而增大。性增大而增大。对于确定的药物，对于确定的药物，选择适当的聚合选

46、择适当的聚合物材料是至关重物材料是至关重要的要的，药物在各种聚合物相内的扩散系数与药物在各种聚合物相内的扩散系数与药物相对分子质量的关系药物相对分子质量的关系 69渗透作用控制：渗透作用控制：渗透作用控制是通过水对聚合物材料的渗渗透作用控制是通过水对聚合物材料的渗透作用来控制药物的释放速率。透作用来控制药物的释放速率。简单渗透泵简单渗透泵由带孔的半透膜包覆的药芯由带孔的半透膜包覆的药芯构构成，药芯由固态的水溶性药物和能产生渗成，药芯由固态的水溶性药物和能产生渗透压的物质组成，半透膜由聚合物制成透压的物质组成，半透膜由聚合物制成(类类似于上述的微胶囊体系似于上述的微胶囊体系)。70 当释放体系置

47、于接收介当释放体系置于接收介质中时，质中时，水则通过半透膜水则通过半透膜渗透进入药芯，产生渗透渗透进入药芯，产生渗透压，将药物从小孔挤出压，将药物从小孔挤出。药物释放量与进入膜内的药物释放量与进入膜内的水的体积相关，释放速率水的体积相关，释放速率则由膜的性质和药芯的渗则由膜的性质和药芯的渗透活性所决定。只要内部透活性所决定。只要内部含有固体药物，穿过膜的含有固体药物，穿过膜的渗透压维持恒定，就能获渗透压维持恒定，就能获得恒速释放。得恒速释放。，即能获得，即能获得恒速释放。恒速释放。渗透作用控制的药物释放装置渗透作用控制的药物释放装置71另一种由渗透作用控制的体系利用聚合物另一种由渗透作用控制的

48、体系利用聚合物基质的溶胀性质。药物与聚合物以溶解或基质的溶胀性质。药物与聚合物以溶解或分散形式组成密实的药丸或微球分散形式组成密实的药丸或微球(类似于上类似于上述的载体包容体系述的载体包容体系)。所用的聚合物为。所用的聚合物为水凝水凝胶胶。溶胀作用控制的药物释放机制溶胀作用控制的药物释放机制72此体系需要此体系需要能溶胀，但不能溶解的玻璃态能溶胀，但不能溶解的玻璃态聚合物聚合物。常用半结晶或轻度交联的聚合物，。常用半结晶或轻度交联的聚合物，如甲基丙烯酸羟乙酯和甲基丙烯酸甲酯的如甲基丙烯酸羟乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、共聚物、EVAEVA共聚物、交联共聚物、交联PVA PVA 等水凝胶。等水凝

49、胶。释放速率主要与溶胀过程有关，其中释放速率主要与溶胀过程有关，其中水凝水凝胶的亲水性与交联密度是胶的亲水性与交联密度是两个重要的参数、两个重要的参数、通过调节可以获得恒速释放。通过调节可以获得恒速释放。73二、化学过程控制二、化学过程控制化学过程控制有两种形式：化学过程控制有两种形式：可生物降解性聚合基质体系可生物降解性聚合基质体系，其中药物溶，其中药物溶解或分散于聚合物中；解或分散于聚合物中；聚合物聚合物药物结合体系药物结合体系，药物分子以共价，药物分子以共价键连接在聚合物的主链或侧链上。键连接在聚合物的主链或侧链上。74(1)(1)聚合物基质体系聚合物基质体系 在聚合物基质体系中，在聚合

50、物基质体系中，如果采用的基质材如果采用的基质材料是可以在体内降解的生物降解材料料是可以在体内降解的生物降解材料，药物的释放，药物的释放速率不仅受到速率不仅受到扩散速率的影响扩散速率的影响，而且还会受到，而且还会受到降解降解速率的影响速率的影响。在均相降解过程中在均相降解过程中，药物的释放，药物的释放通过扩散和浸蚀通过扩散和浸蚀同同时进行。在降解过程药物的扩散系数随时间的延长时进行。在降解过程药物的扩散系数随时间的延长而增大：而增大：75这种情况下，药物在基质体系中通过扩散进行释这种情况下，药物在基质体系中通过扩散进行释放的速率为：放的速率为：扩散和生物降解过程如能保持合适的同步性扩散和生物降解