临床试验监查计划.doc

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1、临床试验监查计划临床试验监查员的工作程序、技巧与SAE监查员的职责及工作程序ClinicalResearchAssociaCRA（临床监查员）Mornitor 监查员一、监查目的：在临床试验进行过程中，申办者通过监查员对试验中心进行定期访视，以保证试验受试者的权益及隐私。同时确保试验按照GCP试验方案，标准操作规程及现行管理法规法律正确执行。二、 什么要对临床试验进行监查？为了确保：遵守试验方案；记录的准确性；记录的完整性；遵从现行法规及GCP的要求；试验药品的合理保存及处理；试验设备的可接受性；合适的患者入组；合理的预算支出；试验进展顺利；与各个部门的沟通。三、选择合格的监查员监查员是申办者

2、与研究者之间的主要联系人，是由申办者指定的，有适当医学、药学或相关专业背景，并经过必要训练，熟悉GCP及现行管理法律法规，熟悉试验用药品临床前和临床方面信息以及临床试验方案和相关文件的人员。四、监查的范围和性质：1、4项评估指标、质量GCP、数量、费用、时限、保证数据可靠及受试者的安全。2、找出/联系/拜访/（潜在）的研究者。3、确保研究中心有适当的人员和设备。4、负责发送试验相关资料及药品记录。5、保证按时启动临床试验。6、确保研究者试验文件齐备。7、与研究者讨论试验费用。8、组织研究者会议。9、确保按时高质量填写病例报告表。10、进行原始数据核对。11、监查试验进展保证试验按期完成。12、

3、发现试验中心问题及时采取改正措施。五、监查员的职责：（一）监查员应具备哪些素质：1、技巧：有一定的组织能力，有解决问题的能力，有数学能力。有良好的交际关系、财务、计划等等。2、特征：要有敏锐的直觉，有耐心，有医学常识，要注重细节，有灵活性，还要考虑周到等。（二）监查员身兼数职：管理者，推销员，谈判者，研究者，行政管理者，鼓动家，外交家，培训员。1、监查员是管理者，管理哪些我们不能真正控制的人。2、监查员是推销员，向研究者推销临床经验。3、监查员是谈判者，即要满足研究者的要求，同时要达到申办者的目的。4、监查员是研究者/稽查员，确保试验数据准确和有效。5、监查员是行政管理者，一定要有原始记录，一

4、定要发票，如果没有文件记录，就是没有发生。6、监查员试外交家、鼓动家。处理好申办者与研究者之间的关系，发动受试者接受临床试验。7、监查员是培训师。培训研究者及中心试验相关人员，监查员要有口才。（三）未来的监查员： 电子临床试验计算机技能。（四）试验开始前试验启动工作：1、获得CTA，准备试验方案、CER、ICF。2、确定研究中心，选择合格研究者。3、获得IEC/IRB批准。4、培训研究者及相关人员。5、鉴定协议、发放试验用药品。（五）试验进行中监查法规：1、监查试验进度。2、确认知情同意。3、审阅CRF。4、核对原是资料（SDV）。5、管理试验用药品，保证相关资源供应。6、协助报告不良事件及S

5、AE（严重不良事件）7、备案及归档相关文件。8、评估研究者/中心试验实施情况。9、药品记数表格，患者首字母缩写，病人随访日期，记录人签字。（六）试验结束后或提前终止应关闭中心，试验结束后，新药上市2年后资料销毁。1、回收、销毁未用试验用药品及相关物品。2、指导研究者按规定保存必备的试验文件。3、向研究者解释其在试验结束后的职责。4、确保申办者按协议支付全部试验经费。5、试验结束报告。（七）监测计划、研究者启动会资料1、会议日程2、试验者参加名单。3、药品简介、幻灯片。4、CRA介绍试验方案。5、中英文试验方案。6、胃肠道不良反应事件报告。7、胃肠道安全委员会操作手册。8、CRF填写，患者日记卡

6、，病历记录样本。9、病例报告表填写：不能用涂改液，最好用黑圆珠笔，病历号不变，患者姓名首字母缩写，数据不能空格，NK不明确，NA不适用。六、报告严重不良事件（SAE）：（一）SAE：任何药物剂量下发生的未预期的不良事件，患者需要住院或延长住院时间，导致严重或永久不良事件。（二）主要目的：保护法定受试者，法规规定的义务。（三）报告时限：24小时内报申办者，申办者715天内报告卫生部门。（四）试验监查员：1、确保试验者完成SAE表格，并将其在24小时内传到申办者。2、当地申办者：检查报告的的完整性和正确性。3、申办者总部：监察表格填写的完整性。七、将受试者的权益放在首位（一）提供祥实的ICF（按我

7、国GCP要求）（二）对试验操作是否严格按试验方案进行，要认真审核，及时纠正操作偏差1、对试验方案要透彻了解2、对操作重要环节要逐项把关。（三）对不良事件报告要认真审核，研究者有两种倾向：1、与药无关的不报或漏报。2、在签知情同意书至使用药时间内发生的不良事件不报或漏报。（四）效期检查：做效期记录，定期检查1、药品效期2、试验中使用的试管或其它医疗器械的效期。（五）药品管理1、贮存条件的检查2、药品发入记录3、药品回收记录（六）盲表管理，委派专人负责（七）仪器校正：对长期试验，每年一次。（八）注意沟通和信息传递。八、试验监查的目的：证实受试者的权益和健康受到保护，上报的试验数据准确，完整并可被原

8、始资料政治；试验的实施遵从最新的试验方案、增补、GCP和现行管理法规。当前新药临床研究中存在的问题l 新药临床研究被批准后，申请人寻则承担药物临床试验的机构不具有药物临床试验的资格。l 不具有药物临床试验的资格的医疗机构，未经资格认可（SFDA批准）即从事新药临床试验。（三甲以上医院经备案即可）l 新药临床试验单位“双向收费”。l 申请人未按要求向SFDA、当地DA报送临床研究方案，主要研究者姓名，参加研究单位及其研究者名单、伦理委员会审核同意书、知情同意书等资料，备案签即开始实施临床试验。l 备案资料不完整，简单，可操作性差。（研究者情况，姓名、地址、学术背景、资格证书、医学上的专长和兴趣等

9、）l 申请人完成每期临床后不能及时提交研究和统计分析报告。l 申请人提交临床研究进展报告不及时，内容简单。l 新药临床试验单位对试验药物管理不善（试验治疗药物的清点、发放规程）。l 申办者不应与临床研究者签署禁止发表试验结果的合同。l 申办者应允许研究者发表研究论文，并对负面结论、无效结果给予报道。l 试验方案中缺乏存放管理试验药品的要求和详细程序。l 保证试验用药在任何时间和地点能及时安全的取得使用，有相应的程序及监控措施。l 需药单，发药单，收药回执。l 药品清单（申办方）药品配送单（研究者受试者）药品返还、销毁记录药品领取单（管理者、研究者）l 几乎没有监察活动的记录。l 监察活动没有比

10、较规范的版本l 研究开始前访视（资格、设备、管理）l 研究者的资格，研究者对这一领域的研究的贡献和能力。l 研究者对GCP要求的理解。l 参与其他工作对本研究的影响。l 临床实验室的能力、条件。l 研究者对受试者招收的想法及历史情况。l 研究前访视研究者会议研究开始访视研究监察访视研究结尾访视研究随访访视均要提交访视报告l 数据安全性监测委员会数据安全性监测委员会：是由申办者建立的经常评定临床试验的进度、安全性数据以及关键性效果的结果，并向申办者提出是否继续、修改或停止试验的建议。适用的试验：多中心试验、高风险度试验要求：试验前由申办者发起，关键性数据及监察频率试验前确定。组成：委员会负责人，

11、统计学专业人员，相关专业专家。特点：委员会知道所有的情况，申办者、研究者不知道。申办者可派人员到委员会需要对安全性、有效性资料保密监察方式：正式监察和非正式监察正式监察：每3个月或一定时间一次非正式监察：对关键性结果重点监察。如：委员会何种情况下停止试验等。试验前应对终止试验作出规定。风险/受益比较差不良反应增大，有效率降低等。监查员工作的重要意义和职责一、SFDA药品认证中心管理职能：1、在SFDA统一部署下，参与制定、修订6个规章及其相应的管理办法。药品非临床研究质量管理规范（GLP）、药品临床试验管理规范（GCP）、药品生产质量管理规范（GMP）、中药材生产质量管理规范（GAP）、药品经

12、营质量管理规范（GSP）、医疗机构质量管理规范（GUP）。其中GAP于2003年开始启动。2、SFDA药品认证管理中心职能： 受SFDA委托，组织对申请认证的药品研究机构、生产企业和医疗机构实施现场检查认证工作；3、承办对药品检查员的培训、考核和聘任及对省级药品监督管理部门的药品认证管理人员培训的具体工作；组织与6个规章相关的单位、企业的管理人员和技术人员的培训；4、受SFDA的委托，负责药品认证公告发布的具体工作；5、根据SFDA的安排，开展药品认证的国内、国际学术交流活动，承办国际间药品认证互认的具体工作；6、承办国家药品监督管理局交办地其他事项。二、监查员：由申办者任命并对申办者负责的具

13、备相关知识的人员。其任务是监查和报告试验的进行情况和核实数据。三、监查员的任职资格：1、有适当的医学、药学或相关专业学历；2、经过必要的训练，包括法规的培训和技能的培训；3、此外，伦理委员会要求到SFDA备案；4、熟悉以下的法规：药品临床试验管理规范、药品注册管理办法、药品研究和申报注册违规处理办法、药品临床研究的若干规定、药品研究机构登记备案管理办法、药品研究试验记录暂行规定；5、熟悉有关试验用药品的临床前和临床方面的信息（药品要求是在GMP条件下生产的）；6、熟悉临床试验方案及相关的文件，如知情同意书由医生、护士、家属、签字后，还得报伦理委员会才能通过；7、了解试验药物相关领域的发展现况；

14、8、监查员应具备良好的工作协调能力，具备优秀的道德品质，个人修养和良好的信誉。四、监查员的职责：1、保证临床试验中受试者的权益受到保障；2、试验记录与报告的数据准确、完整无误；3、保证试验遵循相应法规和经伦理委员会批准的试验方案；4、药物临床试验质量管理规范；5、相关法规；6、原是数据与CRE中的数据一致性。试验记录与报告的数据准确、完整无误；7、确认SOP的制定实施；8、确认质量保证部门工作到位并有确认文件。五、配备监查员数量的参考因素：1、开展临床试验的项目的复杂程度和参与试验的医疗机构的数目；2、参与试验的医疗机构分布情况、距离的远近；3、试验药品的临床周期。六、监查员工作的法律依据：1

15、、中华人民共和国药品管理法第29条：药物临床试验机构资格的认定办法，有国务院药品监督管理部门、国务院卫生行政部门共同制定。第30条：药品的临床试验机构必须执行药物临床试验管理规范。第79条：药物非临床安全性评价研究机构，药物临床试验机构未按照规定实施药物非临床研究质量管理规范、药物临床试验质量管理规范的，给予警告。责令期限改正，逾期不改者，责令停手、停业整顿，并处五千元以上，两万元以下的罚款；情况严重的，吊销药物临床试验机构的资格；2、药品管理法实施条例3、GCP第7条：临床试验开始前，研究者和申办者应就试验方案、试验的监查、稽查和标准操作规程以及试验中的职责分工等达成书面协议在合同中确定地位

16、 。第37条：申办者任命监查员，并为研究者所接受，监查临床试验的进行。第七章：监查员的职责44、45、46共三条。第57条：监查员负责对试验用药品的供给、使用、储藏及剩余药品的处理过程进行检查。七、药品注册管理办法1、药品注册管理办法对临床试验资料的要求：第24条：药物临床研究必须经SFDA批准后实施，必须执行药物临床试验质量管理规范；2、药品注册管理办法对监查员的要求：第35条：药物临床研究过程中，申请人应当指定具有一定专业知识的人员监督执行药物临床试验质量管理规范。八、监查员工作的意义：1、实施GCP，保护受试者的安全和保障齐权益，保证临床试验数据科学、可信、可靠、完整；2、确保上市新药安

17、全、有效；3、规范临床试验，加速与世界新药临床试验学科接轨的步伐。九、监查员的作用：监查员是申办者与研究者之间的主要联系人具有的身份，还是管理者、谈判者、研究者、培训员（参与方案培训）、协调员、仲裁者。十、监查员工作的内容：1、临床试验机构的选择：注册办法第29条：药物临床研究批准后，申请人应当从具有药物临床试验资格的机构中，选择承担药物临床试验的机构，商定临床研究的负责单位、主要研究者及临床研究参加单位。2、确定试验承担单位具有与承担项目相适应的条件：（1） 人员资格、数量、工作经验；（2） 试验场所、环境、床位；（3） 临床试验检查仪器和设备；（4） 日门诊量；（5） 保证有足够数量的受试

18、者；（6） 研究者对拟承担项目方案的熟悉程度：注册办法第39条规定参加临床研究的单位及人员；、应当熟悉供临床试验用药物的性质、作兴、疗效和安全性；、了解临床研究者的责任和义务；、获得由受试者自愿签署的知情同意书；、即使、准确、真实的做好临床研究记录。（7）是否有好的合作伙伴的牵头人的人品（必须选择好的合作伙伴），合作伙伴的知识结构、合作伙伴的技术水平、合作伙伴的试验条件、合作伙伴的团队精神、合作伙伴的临床工作经验。3、启动会议及培训：（1） 法规的培训：重在试验操作全过程的规范性和法律责任意识以及对法律法规的依从性。（2） 临床核试验方案的培训。（3） 项目相关资料的培训：、药物工艺的特点，药

19、物的成份、质控、稳定性；、非临床研究情况、药效、毒性试验结果的真是情况、特殊情况；、临床预试验情况；、本项目领域发展情况。4、检查：（1） 知情同意书；（2） 受试者的入选率；（3） 试验进展；（4） 确认所有病例报告表填写正确，并与原始资料一致；（5） 所有错误和遗漏均已改正或正式注明，经研究者签名并注明日期；（6） 尤其要注意临床资料中问题最多的项目，如剂量改变、治疗变更、合并用药、间发急病、失访、受试者退出、检查遗漏；（7） 确认不良事物均已记录在案，严重不良事件在规定时间内作出报告并记录在案；（8） 核实试验用药品是否按照相关法规进行供应、储存、分发、收回，并作相应的记录；（9） 协助

20、研究者进行必要的通知及申请事宜；（10） 向申办者报告试验数据和结果。十一、监查工作中常见的问题：1、不熟悉法规引发的问题，如诊断标准描述的随意性、记录乱涂乱改，数据不真实，药品分发错误；2、受试者权益保护问题，如中途退出病例；3、不熟悉临床试验方案，如评价标准设置不符合要求，临床检验单项目不全；4、监查不到位，获取资料不真实；5、基地选择不当，更换基地。十二、临床试验中的违规问题：1、 复制临床试验资料；2、 编造假病例；3、 编造临床检验报告书；4、 涂改诊断结果；5、 临床试验用药物生产的真实性（外购）。十三、临床试验中的科学性问题：1、 新药的研发宗旨：安全、有效。2、 例设了两个阳性

21、药对照组；3、 中药组疗效差异经Ridit分析，无显著性意义（P0.05）；4、 中西对照，对照组优于治疗组，差异有非常显著性意义（P 0.01）5、 目前消化性溃疡的治疗药物较多，其疗效均稳定而可靠，故该类药效评价多以临床痊愈率来分析。6、 法莫替丁6周痊愈率在6080%左右。奥美拉唑4周痊愈率在90%以上。7、 本病的自愈率较高。国内公认的中药痊愈率在5070%。8、 临床方案设计原则：随机、多中心、双盲、阳性药物对照。9、 阴性对照药，注意具备可比性。10、 注意主要指标的动态观察。11、 舌脉独立观察，不设分值，独立评价。中医有“舍脉从证，舍证从脉”之说。如杨梅舌、阴虚，津液不足。十四

22、、实施GCP的现状1、 SFDA对临床试验机构的检查。2、 机构检查、机构认定，已认定机构跟踪检查和定期复查。3、 研究项目检查、常规检查：对GCP依从性的检查。正在进行的、已经完成的。内容：一项或多项地点：申办者、研究者、合同组织、承担检验的试验室、承担检验的数据和个人加强对重点监控品种的监督检查。、有因检查：、同品种申报数特别大的。 、品种较为集中申报的地方。、临床品种承担数量最大的机构。、受到举报的机构和品种。、药物临床试验监管网络、已确定的临床研究方案和临床研究负责单位的主要研究者姓名、参加研究单位及其研究者名单、伦理委员会审核同意书、知情同意书样本等报送SFDA备案。先交到注册司安监

23、司认证中心。、上述检查结果将录入CCD的“药物临床试验现场检查数据库”。该库设定权限，所有数据库由SFDA药品注册相关管理部门共享。、药品审评中心对注册资料的科学性进行评价。、药品认证中心对注册资料的真实性进行监督。e、即将出台药品监督诚信管理暂行规定诚信将对管理相对人的信用信息进行采集、记录、公示、并根据信用等级的平分分别给予。相应的激励或者惩罚措施。十五、新时期注册形势：1、 新的药品注册管理办法注重临床试验效果。2、 2003年全国药品监督管理局局长工作会议精神。3、 2003年国家药品监督管理工作任务。4、 监督关口前移。5、 三抓一加强在药物临床研究领域。6、 药物临床试验机构情况。

24、7、 SFDA认可的。8、 实际参与临床试验的机构。9、 中、西药来源、发展。10、 基因药物。11、 新药研发者的科学思想、科学思维、科学精神。中药临床试验方案设计与中药临床试验的实施、监查一、 中药新药临床研究的特点1、与化学药品比较基于不同的理伦体系、研究内容与方法、效应评价。2、西医：对症、局部治疗、外因的作用、单一活性化合物对单一靶点的作用，作用立竿见影。3、中医：治本、标本兼治对整体的作用、多种成分对机体的多向调节作用，作、作用在于调节机体平衡、调动机体内因。二、试验目的1、制定试验方案的前提试验方案是实验成功与否的标志。设计方案是临床试验总体规划的极其重要环节。试验方案是试验结束

25、后进行资料分析的重要依据。设计不同的试验方案，直接影响试验结论，试验方案设计是创造性思维和劳动。2、主要目的2、次要目的三、试验分期1、期临床试验：临床药理学试验、人体耐受性试验、人体药物代谢动力学试验。2、期临床试验：探索性试验3、期临床试验：验证性试验4、期临床试验：上市后监测四、试验药品的管理1、药品的包装2、试验药品的运送、接收、使用、储藏、剩余药品的回收与销毁3、监查员检查记录全过程4、试验用药不得在市场上销售，保证所有试验用药品仅用于临床试验的受试者五、伦理学要求1、赫尔辛基宣言2、知情同意书3、伦理委员会批准六、诊断标准1、西医疾病诊断标准2、中医疾病诊断标准3、中医证候诊断标准

26、4、相关症状的量化方法七、疗效判定标准1、疾病疗效判定标准2、中医证候疗效判定标准3、单项症状疗效判定标准八、选择对照药1、阳性对照药：注意功能主治、适应症2、安慰剂九、观察指标1、人口学资料2、一般体格检查3、疗效性指标4、安全性指标十、给药方案1、给药剂量2、给药时间3、给药途径4、疗程5、合并用药十一、合并用药1、合并用药不影响试验结果2、合并用药影响试验结果3、加载试验4、控制合并用药的组间均衡性5、安慰剂6、恰当地评价试验药物的作用十二、样本量1、法规规定的样本量最低临床研究病例数（试验组）要求：期：2030例期：100例期：300例期：2000例2、计算样本量十三、盲法的实施1、单

27、盲2、双盲3、双盲双模拟十四、依从性1、受试者依从性的重要2、保证受试者依从性好的方法3、医护人员的依从性十五、不良事件/不良反应1、不良事件2、严重不良事件3、不良反应4、记录、处理、随访、判断十六、试验流程临床试验工作流程图，详细说明各时间和工作安排，访视时间窗的规定。十七、招募受试者加快试验速度的有效途径：1、期临床试验：健康志愿者，特殊适应症。2、期、期临床试验：广告、社区、单位等集体，讲座。十八、监查员1、申办者任命2、专业背景3、熟悉法规4、熟悉试验药品相关信息、熟悉方案5、沟通能力6、经过培训（GCP、相关专业）十九、中药临床试验的组织与实施1、SOP：标准操作规程2、选择研究单

28、位3、多中心临床研究协调会4、研究者培训5、监查6、质量控制7、CRF核查：注意不要出逻辑错误中药临床试验申报资料中存在的问题SFDA药品审评中心审评一部许青峰一、对药品注册临床要求的理解： 总体要求、分类要求、受试例数二、试验常见问题试验设计、安全性数据总结分析三、对药品注册临床要求的理解（一）总体要求1、药物临床研究必须经国家药品监督管理局批准后实施，必须执行药物临床试验质量管理规范（GCP）2、药物的临床研究包括临床试验和生物等效性试验。3、申请新药注册、应当进行临床试验和生物等效性试验，申请已有国家标准的药品注册（仿制药），一般不进行临床研究，需用工艺和标准控制药品质量的中成药，应当进

29、行临床试验。4、临床试验分为、期。申请新药注册应当进行、期临床试验。有些情况下可仅进行期和期。或者期临床试验。5、药物临床研究的受试例数应当根据临床研究的目的，符合相关统计学的要求和本办法所规定的最低临床研究病例数要求。（二）分类要求（新药注册）1、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。2、未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂。3、中药材的代用品。4、未在国内上市销售的中药材新的药用部分制成的制剂。5、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。（1）如为已被法定标准收载的中药材：应当进行临床等效性研究。临床验证的病例数不少于1

30、00对。（2）如为未被法定标准收载的药用物质，应进行临床等效性研究，病例数不少于100对。6、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂。（1）传统中药复方制剂，只需做100对临床试验。（2）现代中药复方制剂。（3）天然药物复方制剂。7、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂。8、改变国内已上市销售药品给药途径的制剂。9、改变国内已上市销售药品剂型的制剂(四类药改剂型)。10、改变国内已上市销售药品工艺的制剂。（1）工艺有质的改变的制剂，应当根据药品的特点设计临床试验，临床试验的病例数不少于100对，进行生物等效性试验可以免临床试验。11、已有国家标准的中成药和天然药物制剂（仿制

31、药）。（三）例数要求：最低临床研究病例数要求：期为2030例；期为100例；期为300例；期为2000例，生物利用度试验为1925例。试 验 设 计一、作“作业”与主动研究问题的科学精神：1、新药临床试验目的：认识药物作用与新药注册。2、新药临床试验需要回答的问题。3、提倡主动研究问题的科学创新精神。二、正确看待新药临床试验分期：1、正确理解试验分期，对提高临床试验水平具有重要意义。2、分期的意义：（1）第一个考虑安全。（2）最经济的方法得出结论。（3）从浅到深的认识，更经济的方法做试验。3、各期试验期：探索耐受性、药代分布规律、中药期只做耐受性试验，但有效成分要做药代。期：探索疗效、安全性。

32、探索从动物身上的效应能否应用到人。探索剂量，为期做技术准备。期：确证药物有效性、安全性。（随机、双盲）期：完善药物合用方法4、临床试验分期与单个试验三、重视“一个试验一个主要目的”的原则目的与病例选择、目的与试验基本类型、目的与样本估算四、必须重视合理确定试验的主要变量（一）、全局性评价的意义及其问题1、便于估计对疾病病程的总体影响。2、不利于认识药物的具体作用及其特点。3、不利于有针对性的合理用药。（二）、合理确定衡量药物有用性的主要反应变量的意义1、有利于认识药物的具体作用及其特点。2、有利于有针对性的合理用药。3、有利于科学客观评价药物作用。（三）、医学指标不一定直接成为主要反应变量五、

33、必须重视区分优效性和等效性试验设计六、严格诊断与疗效评价的多样性疗效评价的多样性、有效性评价关注的应当是药物是否具有临床意义的实际作用、重视对主要指标影响的评价、重视风险、受益综合评价。七、需要重视合并用药问题要有伴随用药记录，有合理设计。禁止使用同类有效的药物。1、如与基础治疗合用，两组之间应有均衡性，剂量，疗程等。2、基础药相同，组中有中药，拿什么衡量中药疗效。3、标准治疗不良反应发生的频率与程度。4、合理推荐使用方法。安全性数据一、存在问题：1、对中药制剂的安全性的认识问题不足。2、不良反应的总结表达方法问题。3、对严重不良反应，非预期不良反应缺乏足够重视。二、有关概念1、不良事件（AE

34、）：病人或临床受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并一定与所用药品有因果关系。2、严重不良事件（SAE）：临床试验中发生需住院治疗，延长住院时间，引起伤残，影响工作能力，危及生命和死亡，导致先天性畸形等事件。3、药品不良反应（ADR）按规定剂量服药、产生非期望的与吃药有因果关系的不良反应。4、非预期药不良反应：未预料的不良反应，无记载的不良反应。三、安全性指标：1、指标选择：生命体征、临床症状体征、化验室指标、肝功、肾功、心电图、毒副作用有关的指标、药理效应引起的安全性问题有关的指标。2、指标测量：规定具体测量地点，检测体位，测量方法，评价标准。、观测时点规定日期，时期，明确与用药时间关

35、系。、测量方法规定仪器，操作方法。四、安全性评价对象新药临床试验中入组受试者只要接受过一次受试药的，应成为该临床试验的安全性评价的有效病例。五、安全性数据总结要点与方法1、用药程度分析，用药患者人数，用药持续时间，用药的剂量。2、不良事件分析对不良事件合理分类，列表描述，按人体系统分组，表格同时设计严重程度表达，用药因果关系强度，对所有事件列表，统计每一事件发生人数，发生率，进行组间比较。一个患者可发生多个不良事件，还可按受试者列表。3、死亡、严重不良事件或其他重要不良事件分析可单独列表，加以讨论，具体分析，意义。4、试验室检测结果评价按受试者列出所有与安全性相关的试验室数据，并标明异常值，标

36、明正常值范围，组均值或组中位数。六、安全性总结（一）、从安全性观测的总体情况作出判断、评价1、试验中发生死亡、严重不良事件究竟有多少。2、导致改变药物剂量的不良反应。3、导致需伴随治疗的不良反应。4、导致受试者退出试验的不良事件。5、安全性评价应注意明确高风险人群。6、安全性评价需要注意对用药方法的指导，减低或避免不良反应。（二）、安全性评价的相对性相对于临床治疗价值，临床收益，风险以及经济性。化学药临床试验申报资料中存在的问题一、临床研究在新药开发过程中的地位临床前研究：化学合成，动物试验临床研究：期临床、期临床、期临床 上市：期临床二、临床研究的基础1、药学基础2、药理毒理基础3、临床方案

37、设计的基础考虑：有动物试验依据，可根据国外资料、文献，适应症不超出已上市的范围，安全性要注意动物试验结果及常规试验。三、临床研究的必要条件临床研究实施前的要求：批件在新药上市后可保存2年。1、经国家药品监督管理局批准2、在具有药物临床试验资格的机构中进行3、试验用药品需经药品检验所检验合格4、对临床方案的要求 5、新药临床研究必须要遵循相关法规：中华人民共和国药品管理法、药品注册管理办法、药物临床试验管理规范（GCP）四、临床研究的定义及内容（一）、临床研究的定义：临床研究是指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药品的系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用、不良反应及试验用药品的吸收、分布、代

38、谢和排泄，目的是确定试验用药品的疗效及安全性。（二）、临床研究的内容1、临床试验：期临床、期临床、期临床、期临床2、生物等效性试验：全血、血浆、其它生物样品3、随机对照临床试验五、各类新药临床研究的要求（一）、注册分类一，二应当进行临床试验。1、临床试验的病例数应当符合统计学要求和最低病例数要求。2、临床试验的最低病例数（试验组）要求：期为20至30例，期为100例，期为300例，期为2000例。分类一：未在国内外上市销售的药品。分类二：改变给药途径且尚未在国内外上市销售的药品。（二）、注册分类三和四的新药应当进行人体药代动力学研究和至少100对随机对照临床试验。分类三：1、已在国外上市销售的

39、原料药及其制剂。2、已在国外上市销售的复方制剂。3、改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。分类四：是指改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。（三）、注册分类5的新药，临床研究按照下列原则进行：1、口服固体制剂应当进行生物等效性试验，一般为18至24例。2、难以进行生物等效性试验的口服固体制剂，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为100对。3、速释、缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的人体药代动力学的对比研究和临床试验，临床试验的病例数至少为100对。4、同一活性成份制成的小水针、粉针剂、大输液之间互相改变的药品注册申请，给药途径和方法、剂

40、量等与原剂型药物一致的，一般可以免临床研究。分类五：为改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。（四）对于注册分类6中的口服固体制剂，可仅进行生物等效性试验，一般为18至24例，难以进行生物等效性试验的，可仅进行溶出度、释放度比较试验。注射剂等其他非口服固体制剂，所用辅料和生产工艺与已上市销售药品一致的，可以免临床研究。分类六：为已有国家药品标准的原料药或者制剂。（五）增加适应症的临床研究1、增加新的适应症或者功能主治，需延长用药周期或者增加剂量者，临床研究应当进行人体药代动力学研究和随机对照试验，试验组病例数不少于300例。2、增加新的适应症，国外已有同品种获准使用此适应症者，须

41、进行至少100对随机对照临床试验。3、增加新的适应症或者功能主治，国内已有品种获准使用此适应症者，须进行至少60对随机对照临床试验，或者进行以获准使用此适应症的同品种为对照的生物等效性试验。（六）改变药品生产工艺根据需要也可以要求完成至少100对随机对照临床试验。六、各期临床试验的目的（一）期临床试验初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。了解药物在中国人体内吸收、分布、消除的动力学规律和特点。指导期临床用药。1、人体耐受性试验2、药物代谢动力学试验（二）、期临床试验期临床试验是治疗作用初步评价阶段。其目的是探索药物治疗作用、初步评

42、价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。第一阶段：剂量探索阶段第二阶段：平行剂量设计，具体疗效确定。（三）期临床试验期临床是治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。所以应进行良好的对照研究以确证疗效，试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。对于预计长期服用的药物，药物的长期暴露试验通常在期进行。同时期临床研究为完成药物的使用说明书提供了最后一份所需要的信息

43、。（四）期临床试验期临床试验是新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段，其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系，改进给药剂量等。在许可的适应症范围之内，附加药物之间的研究。（五）人体药代动力学和大于至少100对随机对照试验1、目的：临床疗效的验证试验2、试验设计：随机对照3、对照药：因为是为验证疗效，所以应以阳性药为对照药。4、样本量：根据试验设计的对照药不同，对预期的试验药和对照药比较的结果可能会不同，据此计算样本量。七、临床研究中应注意问题（一）耐受性试验：（期）1、内容：单剂量、多剂量2、试验设计：开放、基线对照或随机、盲法、安慰

44、剂对照3、受试者：例数为2030例，年龄小于10岁，性别各半，健康标准，排除标准。4、初试剂量的确定：动物药效学试验的结果，动物毒性试验的结果，同类产品应用的剂量。5、最大剂量的确定：动物毒性试验的结果，同类产品应用的剂量。6、分组：一般35组，每组56人，810人接近临床剂量组。7、给药途径：剂型，临床前药理毒理试验，临床拟用药途径。8、观察指标：临床症状、体征、实验室检查、特殊指标。9、试验终点：结果、受试者一般状况分析，无毒性反应剂量组各项观察指标结果，毒性反应情况检查结果及分析，原因分析。10、结论：耐受剂量，毒性反应。注意：每个受试者只能接受一个剂量组的试验，低剂量组试验结束并证明安

45、全后再进行下一剂量组试验。爬坡试验不能作交叉设计。（二）人体药代动力学试验（期）1、目的：了解新药在中国人体内的吸收、分布、消除的动力学规律和特点，为指导期临床试验，设计合理给药方案和临床安全有效用药提供理论依据。2、检测方法学的建立：灵敏度、准确度、特异性、标准曲线、精密度、方法学质控。3、试验方法：受试者选择，2027岁不喝酒、不吸烟。生物样本的采集，试验剂量及给药途径的确定，进食对药物吸收的影响。途径：耐受性试验的途径、拟期临床给药途径。剂量：单剂量（高、中、低剂量组）多剂量（临床拟用剂量）4、试验结果及分析：每一受试者血药浓度时间数据、曲线平均数据、曲线，每个受试者的药代参数、平均值，分析结果，结论，药代规律，特点。（三）、期临床试验：1、试验设计及分组方法：（1）、基本原则：随机、对照、重复（2）、随机：将单一样本人群随机分入试验组或对照组能最好地确保两组的受试人群相似。随机化可以避免那些可能影响结果的变量组间系统差异，也就是克服主客观偏因；随机化是新药临床试验的基本原则。（3）、盲法：双盲是指受试者与研究者双方都不了解每个受试者